Fluoksetyna

Formuła strukturalna
Wzór strukturalny fluoksetyny
Mieszanina 1:1 form ( R ) (góra)
i ( S ) (dół)
Generał
Nazwa niezastrzeżona Fluoksetyna
inne nazwy
  • ( RS ) - N -Metylo-3-fenylo-3- (4-trifluorometylofenoksy)propyloamina ( IUPAC )
  • Fluoksetyna ( łac. )
Formuła molekularna
Krótki opis

biały do ​​prawie białego, krystaliczny proszek (chlorowodorek)

Identyfikatory zewnętrzne / bazy danych
numer CAS
Numer WE 611-209-7
Karta informacyjna ECHA 100.125.370
PubChem 3386
ChemSpider 3269
DrugBank DB00472
Wikidane Q422244
Informacje o narkotykach
Kod ATC

N06 AB03

Klasa leków

Antydepresanty

Mechanizm akcji

Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny

nieruchomości
Masa cząsteczkowa 309.33 g · mol -1
Temperatura topnienia
instrukcje bezpieczeństwa
Proszę zwrócić uwagę na zwolnienie z obowiązku etykietowania leków, wyrobów medycznych, kosmetyków, żywności i pasz
Oznakowanie zagrożeń GHS
05 – żrący 07 – Uwaga 09 - Niebezpieczne dla środowiska

niebezpieczeństwo

Zwroty H i P H: 302-318-400
P: 273-280-305 + 351 + 338
Dane toksykologiczne
W miarę możliwości i zwyczajowo stosowane są jednostki SI . O ile nie zaznaczono inaczej, podane dane dotyczą warunków standardowych .

Fluoksetyny jest lek stosowany przeciw depresji ( lek przeciwdepresyjny ). Należy do klasy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). W 1975 roku firma farmaceutyczna Eli Lilly otrzymała patent na fluoksetynę. Po zimelidynie był to drugi lek przeciwdepresyjny generacji SSRI i został wprowadzony na rynek w USA w 1988 roku pod nazwą handlową Prozac (w Niemczech w 1990 jako „Fluctin”). Aktywny składnik jest dostępny tylko na receptę w Niemczech.

Mechanizm akcji

Głównym działaniem jest hamowanie wychwytu serotoniny ( SERT ) ze szczeliny synaptycznej , przedłużając w ten sposób działanie serotoniny . Ponadto, fluoksetyna ma bezpośredni wpływ na receptory serotoniny 5-HT 2C w ośrodkowym układzie nerwowym . W dużych dawkach fluoksetyna może również hamować wychwyt zwrotny noradrenaliny .

Powinowactwo wiązania fluoksetyny (K I ) w (nm)
Cel Fluoksetyna Norfluoksetyna
SERT 1 19
NETTO 660 2700
DAT 4180 420
5-HT 2A 200 300
5-HT 2B 5000 5100
5-HT 2C 72,6 91,2
α 1 3000 3900
M 1 870 1200
M 2 2700 4600
M 3 1000 760
M 4 2900 2600
M 5 2700 2200
H 1 3250 10 000

Jego działanie hamujące na układy enzymatyczne degradujące leki, takie jak cytochrom P450 2D6 lub (również z grupy cytochromu P450 ) CYP2C19, wiąże się z licznymi interakcjami lekowymi.

Fluoksetyna działa również w wysokich stężeniach jako FIASMA (funkcjonalny inhibitor kwaśnej sfingomielinazy ).

Fluoksetyna hamuje SARS-CoV-2 w niskich stężeniach in vitro , jak wykazały testy z izolatem wirusa od pacjenta. Nie ma na celu serotoniny, ale hamuje ekspresję białek: Po ekspozycji na oba izomery fluoksetyny, cegiełki budulcowe wirusa niezbędne do rozmnażania są syntetyzowane w mniejszym stopniu w komórce, tak że replikacja wirusa jest zmniejszona. Naukowcy widzą w tym potencjał do leczenia COVID-19 , również na tle tego, że patent już dawno wygasł, a środek jest tanio dostępny w różnych firmach. Z drugiej strony, fluoksetyna nie działa przeciwko wirusom wścieklizny , ludzkim syncytialnym wirusom oddechowym , ludzkim wirusom opryszczki 8 ani wirusom opryszczki zwykłej typu 1 .

Zastosowanie terapeutyczne

Wskazania

Fluoksetyna jest stosowana w leczeniu depresji , zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i bulimii - jako dodatek do psychoterapii w celu ograniczenia objadania się i wywoływania samoistnych wymiotów. Dawkę należy zweryfikować i, jeśli to konieczne, dostosować w ciągu trzech do czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia, a następnie, gdy jest to wskazane klinicznie.

Tygodniowy Prozac , który zawiera 90 mg fluoksetyny zamiast 20 mg, jest dostępny na rynku amerykańskim już od jakiegoś czasu , więc Tygodniowy Prozac należy zażywać tylko raz w tygodniu. Jednak objawy odstawienia są stosunkowo rzadkie w porównaniu z innymi SSRI, takimi jak paroksetyna .

Przeciwwskazania

Fluoksetyny nie należy stosować w stanach o nienormalnie wysokim nastroju, tzw. ostrych stanach maniakalnych.

Fluoksetyny nie wolno przyjmować razem z niektórymi lekami na depresję lub chorobę Parkinsona (tzw. MAOI ), ponieważ może to spowodować bardzo poważne (a nawet śmiertelne) działania niepożądane.

Pacjenci mogą stosować fluoksetynę nie wcześniej niż 14 dni po zakończeniu leczenia nieodwracalnym inhibitorem MAO lub przyjmować jeden dzień po zakończeniu leczenia odwracalnym MAOI. Pacjenci muszą również odczekać co najmniej pięć tygodni po odstawieniu fluoksetyny przed przyjęciem IMAO. Zmiana z fluoksetyny na inhibitor MAO i odwrotnie może odbywać się wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską.

Skutki uboczne

Według producenta do najczęstszych skutków ubocznych związanych z fluoksetyną należą: nudności (22% pacjentów leczonych fluoksetyną skarżyło się na nudności, ale tylko 9% w grupie kontrolnej placebo), bezsenność (19% do 10%), zmęczenie (12% / 5%), anoreksja (10% / 3%), lęk (12% / 6%), nerwowość (13% / 8%), astenia (11% / 6%), drżenie (9% / 2 %) . Działania niepożądane, które były głównymi przyczynami przerwania leczenia fluoksetyną, to lęk, bezsenność i nerwowość oraz mania w badaniach pediatrycznych. Mogą również wystąpić myśli i/lub działania agresywne i samobójcze . Ponadto czasami mogą wystąpić ciężkie wysypki i pokrzywki (7% badanych), co doprowadziło do przedwczesnego przerwania leczenia u jednej trzeciej dotkniętych chorobą. Akatyzja (pobudzenie i niezdolność do pozostania w jednej pozycji) jest również dość częstym efektem ubocznym. Akatyzja zwykle rozpoczyna się natychmiast po rozpoczęciu leczenia (lub po zwiększeniu dawki) i zwykle ustępuje po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Propranolol może również łagodzić objawy. Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy SSRI, zaburzenia seksualne – w tym anorgazmia i obniżone libido  – są bardzo częstym działaniem niepożądanym. W niektórych przypadkach dysfunkcja seksualna może utrzymywać się po odstawieniu ( dysfunkcja seksualna związana z SSRI ).

Interakcje

W połączeniu z lekami, które mają również wpływ na układ serotoninowy lub wpływają na metabolizm leków serotoninowych, może wystąpić tzw. zespół serotoninowy . W farmakologii klinicznej sporadycznie dokumentowano zgony. Dlatego wymagana jest tutaj szczególna ostrożność. Substancje lecznicze o takim działaniu to ziele dziurawca, inhibitory monoaminooksydazy (np. moklobemid), linezolid (antybiotyk), tramadol , tryptany , lit i tryptofan .
W przypadku innych substancji działających na OUN (takich jak fenytoina , karbamazepina , haloperidol , klozapina , diazepam , alprazolam i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne ) może wystąpić zmiana stężenia we krwi i objawy toksyczności. Podczas
jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych i innych produktów leczniczych wpływających na czynność płytek krwi (na przykład atypowych neuroleptyków , trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych , kwasu acetylosalicylowego i niesteroidowych leków przeciwzapalnych ) obserwowano nieprawidłowe krwawienia skórne i inne krwawienia .

Fluoksetyna silnie wiąże się również z białkami osocza (94 procent) i jest inhibitorem wielu enzymów rozkładających leki , które są metabolizowane przez wątrobę, takich jak CYP2D6 i CYP2C9/19. Ze względu na metabolizm leków o wąskim zakresie terapeutycznym (na przykład karbamazepina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub flekainid ) należy dostosować ich dawkę, w przeciwnym razie stężenie w osoczu może się zwiększyć i prowadzić do działań niepożądanych. Fluoksetyna spowalnia również rozkład diazepamu. Zasadniczo należy unikać alkoholu w przypadku leków działających ośrodkowo.

Fluoksetyna ma stosunkowo długi okres półtrwania wynoszący około 4 do 6 dni, a jej aktywny metabolit, norfluoksetyna, około 4 do 16 dni. W efekcie substancja czynna pozostaje w organizmie przez kilka tygodni po odstawieniu, co należy wziąć pod uwagę w przypadku interakcji z innymi lekami.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Fluoksetyna nie jest wskazana u dzieci w wieku poniżej ośmiu lat. U dzieci powyżej ósmego roku życia i młodzieży jest wskazany w umiarkowanych lub ciężkich epizodach depresji, z uwzględnieniem ryzyka samobójstwa, w połączeniu z jednoczesnym leczeniem psychoterapeutycznym. Fluoksetyna może powodować zachowania samobójcze lub wrogie u młodych ludzi w tych grupach wiekowych. Istnieją ograniczone dane długoterminowe dotyczące bezpieczeństwa młodych ludzi w tej grupie wiekowej dla wzrostu i rozwoju psychicznego. Wskazanie „ zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne ” musiało zostać wycofane ze względu na skutki uboczne i jest obecnie klasyfikowane jako „wątpliwe”.

Inne informacje

chemia

Stereochemia

Fluoksetyna jest chiralnym lekiem o stereocentrum . Aktywnym izomerem ( eutomerem ) jest ( S )-fluoksetyna. Jednakże racemat , mieszanina izomerów ( S ) i ( R ) 1:1 , jest stosowany terapeutycznie .

synteza

W literaturze opisano kilka wieloetapowych syntez fluoksetyny ( racematu ) i specyficzne wytwarzanie ( R )- lub ( S )-fluksocetyny.

Synteza opisana jako pierwsza, wychodząc z β-dimetyloaminopropiofenonu i p- trifluorometylofenolu, prowadzi do racemicznej fluoksetyny. Tutaj β-dimetyloaminopropiofenon jest redukowany diboranem i poddawany reakcji z chlorkiem tionylu z wytworzeniem N , N -dimetylo-3-chloro-3-fenylopropyloaminy, a następnie z p- trifluorometylofenolem z wytworzeniem N , N -dimetylo-3-(4-trifluorometylofenoksy) -3-fenylopropyloamina. Ten produkt reakcji poddaje się reakcji z N- metylocyjanoamidem w reakcji Rosenmunda-von Brauna do przereagowanego N- metylo- N -3-fenylopropyloamino-cyjano-3-(4-trifluorometylofenoksy). Wprowadzoną w ten sposób grupę cyjanamidową zmydla się w silnie alkalicznym środowisku, przy czym powstaje produkt reakcji, fluoksetyna.

historia

W oparciu o obserwację, że difenhydramina o działaniu przeciwhistaminowym serotoninergicznym H1 wykazuje działanie przeciwdepresyjne, rozpoczęto poszukiwania substancji czynnej, która działa selektywnie na serotoninę z mniejszym działaniem uspokajającym i antycholinergicznymi działaniami niepożądanymi. Fluoksetyna została następnie opracowana przez firmę farmaceutyczną Lilly przez chemików Klausa Schmiegela , Davida T. Wonga , Raya W. Fullera i Bryana B. Molloya i wprowadzona na rynek w 1987 roku jako rzekomo pierwszy na świecie SSRI. Twierdzenie to zostało później wycofane, ponieważ w rzeczywistości zimelidyna była jednym z pierwszych SSRI, które trafiły na rynek. Producent wygenerował dzięki niemu dużą sprzedaż; jest szeroko stosowany m.in. w USA i Wielkiej Brytanii. W Stanach Zjednoczonych liczbę użytkowników fluoksetyny szacuje się na 20 milionów. Był tam obchodzony jako cudowny lek po jego wprowadzeniu w 1987 roku i został uznany za lek dla yuppie ze względu na jego działanie wzmacniające napęd .

Nazwy handlowe

Monopreparaty

Felicium (A), Floccin (A), Fluctin (D) (już niedostępny), Fluctine (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A ), dodatni (A), Prozac (GB, USA), liczne leki generyczne (D, A, CH)

Medycyna weterynaryjna

Pogodzić

linki internetowe

Commons : Fluoksetyna  - kolekcja obrazów, filmów i plików audio

Indywidualne dowody

  1. b c The Merck Index . Encyklopedia chemikaliów, leków i biologii . Wydanie 14, 2006, s. 716, ISBN 978-0-911910-00-1 .
  2. a b Karta danych chlorowodorku fluoksetyny z Sigma-Aldrich , dostęp 2 kwietnia 2011 ( PDF ).
  3. a b Wpis dotyczący Fluoksetyny w bazie danych ChemIDplus Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych (NLM)
  4. Patent DE69233124T2
  5. Oś czasu leków psychiatrycznych .
  6. rozmowa taz: z Johnem Rengenem o metodach reklamowych związanych z fluoksetyną , 11 stycznia 2007.
  7. ^ B Carlsson A Wong DT: Uwaga na odkryciu, selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny . W: Nauka o życiu . 61, nr 12, 1997, s. 1203. doi : 10.1016 / S0024-3205 (97) 00662-0 . PMID 9315511 .
  8. Roth, BL; Driscol, J: PDSP K i bazy danych . W: Program badań przesiewowych leków psychoaktywnych (PDSP) . Uniwersytet Karoliny Północnej w Chapel Hill oraz Narodowy Instytut Zdrowia Psychicznego Stanów Zjednoczonych. 12 stycznia 2011 r. Zarchiwizowane z oryginału 8 listopada 2013 r. Pobrane 24 czerwca 2013 r.
  9. MJ Owens, DL Knight, CB Nemeroff: SSRI drugiej generacji: profil wiązania ludzkich transporterów monoaminowych escitalopramu i R-fluoksetyny. . W: Psychiatria Biologiczna . 50, nr 5, 1 września 2001, s. 345-50. doi : 10.1016 / s0006-3223 (01) 01145-3 . PMID 11543737 .
  10. Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychofarmakoterapia w starszym wieku. Unikanie interakcji leków i polipragmazji. W: Deutsches Ęrzteblatt. Tom 116, wydanie 29 f. (22 lipca) 2019, s. 508-517, w szczególności s. 509-511.
  11. J Kornhuber, M Muehlbacher, S Trapp, S Pechmann, A Friedl, M Reichel, C Mühle, L Terfloth, T Groemer, G Spitzer, K Liedl, E Gulbins, P Tripal: Identyfikacja nowych funkcjonalnych inhibitorów kwaśnej sfingomielinazy . W: PLoS ONE . 6, nr 8, 2011, s. E23852. doi : 10.1371 / journal.pone.0023852 .
  12. Melissa Zimniak, Luisa Kirschner, Helen Hilpert, Juergen Seibel, Jochen Bodem: Inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny Fluoksetyna hamuje SARS-CoV-2 . W: biorxiv.org . 2020. doi : 10.1101 / 2020.06.14.150490 .
  13. Niemiecka informacja dla profesjonalistów: Fluctin; Stan: listopad 2007.
  14. ^ Ray W Fuller: Wpływ fluoksetyny na agresywne zachowanie . W: Neuropsychofarmakologia . 14, nr 2, 1 lutego 1996, s. 77-81. doi : 10.1016/0893-133X (95) 00110-Y .
  15. a b Informacje dotyczące przepisywania leku Prozac (PDF; 1,7 MB) Eli Lilly. 21 czerwca 2007; Źródło 9 stycznia 2008.
  16. a b E. C. Settle Jr, GP Settle: Przypadek manii związanej z fluoksetyną . W: American Journal of Psychiatry . 141, nr 2, 1984.
  17. ^ B G. Chouinard W. Steiner: Przypadek manii wywołanej przez działanie fluoksetyny wysokiej dawki. . W: Am J Psychiatry . 143, nr 5, 1986, s. 686.
  18. ^ FJ Mackay, NR Dunn, LV Wilton, GL Pearce, SN Freemantle, RD Mann: Porównanie fluwoksaminy, fluoksetyny, sertraliny i paroksetyny zbadanych w obserwacyjnych badaniach kohortowych . W: Farmakoepidemiologia i bezpieczeństwo leków . 6, nr 4, 1997.
  19. M.R Lavin, A. Mendelowitz, SH Block: Niekorzystna reakcja na wysokie dawki fluoksetyny . W: Journal of Clinical Psychopharmacology . 13, nr 6, 1993, s. 452.
  20. a b JF Lipinski, G Mallya, P Zimmerman, HG Pope: Akatyzja indukowana fluoksetyną: implikacje kliniczne i teoretyczne . W: J Clin Psychiatry . 50, nr 9, 1989, s. 339-42. PMID 2549018 .
  21. Recenzja: RJ Leo: Zaburzenia ruchowe związane z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny . W: The Journal of Clinical Psychiatrii . 57, nr 10, 1996, s. 449-54. PMID 8909330 .
  22. L Hansen: Akatyzja związana ze wzrostem dawki fluoksetyny w depresji: implikacje dla opieki klinicznej, rozpoznawania i leczenia akatyzji wywołanej selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny . W: J. Psychopharmacol. (Oksford) . 17, nr 4, 2003, s. 451-2. doi : 10.1177 / 0269881103174003 . PMID 14870959 .
  23. ^ AJ Rothschild, CA Locke: Ponowna ekspozycja na fluoksetynę po poważnych próbach samobójczych trzech pacjentów: rola akatyzji . W: J Clin Psychiatry . 52, nr 12, 1991, s. 491-3. PMID 1752848 .
  24. AL Montejo, G. Llorca, JA Izquierdo, F. Rico-Villademoros: Przypadki zaburzeń seksualnych związanych z lekami przeciwdepresyjnymi: prospektywne wieloośrodkowe badanie 1022 pacjentów ambulatoryjnych. Hiszpańska Grupa Robocza ds. Badań Dysfunkcji Seksualnych Związanych z Psychotropami. W: J Clin Psychiatry. 2001, 62 Suppl 3, s. 10-21. PMID 11229449 .
  25. Raport panelu ekspertów NTP_CERHR na temat toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej fluoksetyny . ( Pamiątka z 23 lipca 2009 r. w archiwum internetowym ) Centrum Oceny Zagrożeń dla Rozrodu Człowieka, kwiecień 2004 r.
  26. Eli Lilly and Company: Full Prescribing Information 2016, s. 14. Pobrano 5 lutego 2017.
  27. Holenderskie Centrum Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii Lareb: SSRI i trwałe dysfunkcje seksualne ( Pamiątka z 2 kwietnia 2015 r. w archiwum internetowym ) 2012.
  28. ^ MD Waldinger: Zaburzenia psychiczne i dysfunkcja seksualna. W: Handbook of Clinical Neurology , 2015, 130, s. 481, PMID 26003261 .
  29. Fluoksetyna (PDF; 89 kB) 1A Pharma.
  30. Tabela interakcji leków P450 ( pamiątka z 5 marca 2010 r. w archiwum internetowym )
  31. Informacje specjalistyczne Szwajcarskiego Kompendium Leków: Carsol CR; Informacje ze stycznia 2004 r.
  32. ^ Informacje specjalistyczne Szwajcarskiego Kompendium Leków: Paceum, informacje z lutego 2006 r.
  33. A. Cipriani, X. Zhou, C. Del Giovane, SE Hetrick, B. Qin, C. Whittington, D. Coghill, Y. Zhang, P. Hazell, S. Leucht, P. Cuijpers, J. Pu, D. Cohen, AV Ravindran, Y. Liu, KD Michael, L. Yang, L. Liu, P. Xie: Skuteczność porównawcza i tolerancja leków przeciwdepresyjnych w przypadku poważnych zaburzeń depresyjnych u dzieci i młodzieży: metaanaliza sieciowa. W: Lancet . Tom 388, Numer 10047, sierpień 2016, s. 881-890, doi: 10.1016 / S0140-6736 (16) 30385-3 , PMID 27289172 .
  34. ^ SE Hetrick, JE McKenzie, GR Cox, MB Simmons, SN Merry: Leki przeciwdepresyjne nowej generacji stosowane w zaburzeniach depresyjnych u dzieci i młodzieży. W: Cochrane Database Syst Rev. 11, 2012, CD004851 – CD004851, PMID 23152227 .
  35. ^ National Collaborating Center for Mental Health (Wielka Brytania): Depresja u dzieci i młodzieży – identyfikacja i postępowanie w opiece podstawowej, środowiskowej i dodatkowej, w : Wytyczne kliniczne NICE , nr. 28, 2005, Leicester (UK): Brytyjskie Towarzystwo Psychologiczne, ISBN 1-85433-424-7 , PMID 21834190
  36. SSRI u dzieci: tłumienie i ukrywanie negatywnych danych . W: arznei telegramm , 2004, 35, s. 45–46.
  37. Odhamowane zachowanie z fluoksetyną . W: Apotheken-Depesche , 6/2010.
  38. LFGram: Fluoksetyna . Wyd.: N Engl J Med, 331.1994.
  39. ^ Axel Kleemann , Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: Substancje farmaceutyczne , wydanie 4. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9 , s. 899-902, 2 tomy; online od 2003 roku z dodatkami i aktualizacjami co dwa lata
  40. B. Molloy, K. Schmiegel: Arloksyfenylopropyloaminy . 1982. Patent Stanów Zjednoczonych 4314081.
  41. ^ Edward F. Domino: Historia współczesnej psychofarmakologii . W: Medycyna psychosomatyczna , 61, 1999, s. 591-598.
  42. ^ Joseph A. Lieberman: Historia stosowania leków przeciwdepresyjnych w podstawowej opiece zdrowotnej . W: Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003, s. 5.
  43. Czerwona Lista (sierpień 2009).
  44. AM komp. re. Szwajcaria (sierpień 2009).
  45. AGES-PharmMed (sierpień 2009).