Imatinib

Formuła strukturalna
Wzór strukturalny imatinibu
Generał
Nazwa niezastrzeżona Imatinib
inne nazwy

4 - [(4-metylopiperazyn-1-ylo) metylo] - N - {4-metylo-3 - [(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo) amino] fenylo} benzamid

Formuła molekularna C 29 H 31 N 7 O
Zewnętrzne identyfikatory / bazy danych
numer CAS
Karta informacyjna ECHA 100.122.739
PubChem 5291
DrugBank DB00619
Wikidane Q177094
Informacje o narkotykach
Kod ATC

L01 XE01

Klasa leków

Środek cytostatyczny

Mechanizm akcji

Kinaza tyrozynowa - inhibitor

nieruchomości
Masa cząsteczkowa 493,60 g mol -1
Temperatura topnienia
  • 220,5 ° C (mesylan, α-polimorf)
  • 214,0 ° C (mesylan, β-polimorf)
instrukcje bezpieczeństwa
Proszę zwrócić uwagę na zwolnienie z wymogu etykietowania leków, wyrobów medycznych, kosmetyków, żywności i paszy
Oznakowanie zagrożeń GHS
08 - Niebezpieczne dla zdrowia

niebezpieczeństwo

Zwroty H i P. H: 341-351-360-362
P: 201-202-308 + 313
O ile to możliwe i zwyczajowe, stosuje się jednostki SI . O ile nie zaznaczono inaczej, podane dane dotyczą warunków standardowych .

Imatynib jest inhibitorem kinazy białkowej stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML), guzów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) i innych nowotworów złośliwych . Jest to aktywny składnik leku sprzedawanego przez Novartis pod nazwą handlową Glivec (Europa / Australia) lub Gleevec (USA). W medycynie stosowany jest mezylan imatinibu, sól kwasu metanosulfonowego , której w fazie rozwoju nazywał się CGP57148B lub STI-571.

Mechanizm akcji

Chromosom Philadelphia występuje u ponad 90% pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) . Jest to skrócony chromosom 22 , który powstaje w wyniku wymiany materiału genetycznego między chromosomem 9 i 22. Ten proces nazywa się translokacją . To łączy gen naturalnego enzymu , kinazy tyrozynowej ABL z chromosomu 9, z fragmentem genu BCR na chromosomie 22. Zmutowane komórki wytwarzają tak zwane białko fuzyjne BCR-ABL, kinazę tyrozynową o zwiększonej aktywności w porównaniu z ABL, co prowadzi do niekontrolowanej reprodukcji białych krwinek i odgrywa decydującą rolę w rozwoju CML.

Imatynib jest swoistym inhibitorem, który blokuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL w chorych komórkach, a tym samym hamuje patologicznie zwiększoną proliferację zmutowanych komórek macierzystych krwi.

Celem leczenia przewlekłej białaczki szpikowej imatynibem jest możliwie największe zmniejszenie liczby patologicznych klonów komórkowych. Remisja molekularna, w której transkryptów BCR-ABL nie można już wykryć nawet metodami czułymi (RT- PCR ), dociera tylko do niewielkiej grupy pacjentów. Około 40% osiąga znaczące zmniejszenie BCR-ABL w ilościowym PCR (> 3 log poziomy), w co najmniej 70% metafaz z chromosomem Philadelphia nie jest już wykrywalnych (całkowita redukcja cytogenetyczna). U ponad 95% pacjentów imatynib osiąga normalizację morfologii krwi (całkowitą remisję hematologiczną).

Molekularny mechanizm działania

Centrum aktywne kinazy BCR-ABL (kolor zielony), która powoduje CML, jest blokowane przez cząsteczkę imatynibu (kolor czerwony).

Mechanizm działania imatynibu polega na konkurencyjnym i wybiórczym blokowaniu miejsca wiązania ATP przez specyficzne kinazy tyrozynowe, takie jak. B. Abl, Bcr-Abl, c-Kit i receptor PDGF . Ta blokada zapobiega przeniesieniu pozostałości fosforanu na podłoże. Imatynib działa również na fizjologicznie występujące Abl. Jednak zdrowe komórki mają dodatkowe szlaki sygnałowe, a ich funkcja jest prawie niezaburzona. Z drugiej strony komórki rakowe są zależne od aktywności Bcr-Abl i są poważnie upośledzone pod względem zdolności do dzielenia się i przeżycia. Imatinib działa również na ARG, DDR1 i NQO2. Ta ostatnia jest oksydoreduktazą, a nie kinazą tyrozynową.

Inhibitory kinazy tyrozynowej, dasatynib , nilotynib i SGX393 są materiałami o podobnym mechanizmie działania, które mogą stanowić alternatywę terapeutyczną w przypadku oporności lub nietolerancji na imatynib .

metabolizm

Biodostępność 98%
Wiązanie z białkami osocza 95%
metabolizm Wątrobowy, głównie cytochrom P450 3A4
Pół życia 18-22 godzin
wydalanie Wątrobiany
Formularz administracyjny Doustnie
ciąża dokładna ocena ryzyka i korzyści
( teratogenny w doświadczeniach na zwierzętach)

Imatynib jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 , przy czym pochodna N-demetylopiperazyny jest głównym metabolitem z resztkową aktywnością. Inhibitory tego izoenzymu ( np. Erytromycyna , cymetydyna lub sok grejpfrutowy ) mogą hamować metabolizm imatynibu i tym samym prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu, a tym samym do większej toksyczności. Istnieją również N-tlenki na pierścieniach piperazynowych i pirymidynowych , a także utlenianie aromatycznej grupy metylowej do alkoholu . Większość wydalana jest z żółcią (żółcią), aw mniejszym stopniu przez nerki . Bez zmian, 25% zostało wyeliminowanych. Imatynib jest konkurencyjnym inhibitorem cytochromów CYP2C9 , CYP2D6, CYP3A4 / 5. Czas maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin.

Działania niepożądane i przeciwwskazania

Imatynib jest na ogół dobrze tolerowany. Działania niepożądane obejmują nudności, wymioty, biegunkę, bóle mięśni ( mialgia ), skurcze mięśni, zaczerwienienie skóry, podwyższone wartości wątrobowe (zwiększenie aktywności aminotransferaz ), obrzęk ( obrzęk ) i zmiany skórne. W badaniach na zwierzętach imatynib wykazuje działanie teratogenne, dlatego nie należy go stosować w okresie ciąży .

Właściwości fizyczne

Mesylan stosowany w medycynie jest krystaliczną substancją stałą, która może występować w dwóch polimorficznych formach krystalicznych. Forma α topi się w 220,5 ° C z entalpią topnienia -22,28 J g- 1 , forma β w 214,0 ° C z -31,38 J g- 1 Obie formy są względem siebie enancjotropowe . W temperaturze pokojowej forma β jest formą stabilną termodynamicznie. Patent z 2013 roku opisuje cztery inne formy polimorficzne, które mają wyższą rozpuszczalność niż forma β.

Aspekty prawa patentowego

Po wygaśnięciu ochrony patentowej oryginalnego preparatu Glivec producenci leków generycznych w krajach europejskich chcą wejść na rynek z lekami generycznymi . W styczniu 2013 r. Imatinib Teva ( Teva ) został zatwierdzony do stosowania we wskazaniach w przewlekłej białaczce szpikowej (CML) u dzieci i dorosłych z dodatnim chromosomem Philadelphia ; Imatinib Actavis otrzymał zalecenie o zatwierdzenie od Europejskiej Agencji Leków. Ochrona patentowa wygasła w 2016 roku.

W kwietniu 2013 r. Sąd Najwyższy Indii, najwyższy sąd w Indiach, orzekł w przełomowym wyroku, że imatinib mesilate, aktywny składnik preparatu Glivec , nie jest objęty ochroną patentową w Indiach. Władze indyjskie już w 2006 roku odmówiły Novartis opatentowania mesylanu imatinibu. Indyjska ustawa patentowa z 2005 r. Wyklucza ochronę patentową substancji leczniczych w ust. 3 lit. d), jeżeli stanowią one jedynie niewielką modyfikację (np. Sole, izomery lub polimorficzne struktury krystaliczne ) już istniejących cząsteczek substancji leczniczych, a modyfikacja ta nie powoduje żadnej skuteczności przewagę prowadzi. Novartis odpowiedział na to stwierdzeniem, że modyfikacja znanej już zasady imatinibu nie była niewielka, ale raczej poważna.

Indyjskie rozporządzenie ust. 3 lit. d) ma w rzeczywistości na celu zapobieżenie rozszerzeniu istniejącej ochrony patentowej przy jedynie minimalnych zmianach w stosunku do poprzednio opatentowanego składnika aktywnego ( wiecznie zielone światło ). Jednak baza imatinibu nie była chroniona patentami, ponieważ przed 2005 r. Patenty na substancje lecznicze zasadniczo nie były udzielane w Indiach. W przypadku gotowego leku Glivec firmie Novartis przyznano wyłączne prawa marketingowe na okres pięciu lat w 2003 r. Na podstawie specjalnej klauzuli obowiązującego wówczas indyjskiego prawa patentowego, indyjskiej ustawy patentowej z 1970 r .

Dalsze obszary zastosowań

Oprócz leczenia różnych typów nowotworów mesylan imatynibu był również przeznaczony do dodatkowego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP). Novartis wycofał jednak wniosek o zatwierdzenie w tym zakresie stosowania po tym, jak dane wymagane do oceny bezpieczeństwa leku nie mogły zostać dostarczone w terminie określonym przez władze.

Nazwy handlowe

Imatinib jest dostępny w handlu w krajach UE i Szwajcarii pod nazwą Glivec .

linki internetowe

literatura

  • M. Deininger i wsp .: Rozwój imatinibu jako środka terapeutycznego w przewlekłej białaczce szpikowej. W: Blood . Tom 105, 2005, s. 2640-2653, PMID 15618470 .
  • SG O'Brien i wsp .: Imatinib w porównaniu z interferonem i niskimi dawkami cytarabiny w nowo zdiagnozowanej przewlekłej białaczce szpikowej w fazie przewlekłej. W: N. Engl. J. Med. Tom 348, 2003, str. 994-1004, PMID 12637609 .
  • DG Savage, KH Antman: Mesylan imatinibu - nowa doustna terapia celowana. W: N. Engl. J. Med. Tom 346, 2002, str. 683-693, PMID 11870247 .

Indywidualne dowody

  1. a b c d E. B. Atici, B. Karliga: Ilościowe oznaczanie dwóch polimorficznych form mesylanu imatinibu w substancji leczniczej i preparacie tabletki metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, różnicowej kalorymetrii skaningowej i spektroskopii w podczerwieni z osłabionym całkowitym odbiciem z transformacją Fouriera. W: J. Pharm. Biomed. Analny. 114 (2015) 330-340, doi: 10.1016 / j.jpba.2015.06.011 .
  2. a b Dokumentacja rejestracyjna benzamidów, 4 - [(4-metylo-1-piperazynylo) metylo] -N- [4-metylo-3 - [[4- (3-pirydynylo) -2-pirymidynylo] amino] fenylo] - (sekcja GHS ) Europejskiej Agencji Chemikaliów (ECHA), dostęp 3 lipca 2020 r.
  3. Oliver Hantschel, Uwe Rix, Giulio Superti-Furga: Docelowe spektrum inhibitorów BCR-ABL imatynib, nilotynib i dazatynib . W: Leukemia & Lymphoma . taśma 49 , nie. 4 , 1 stycznia 2008, s. 615-619 , doi : 10.1080 / 10428190801896103 , PMID 18398720 .
  4. Patent WO 99/03854A (Novartis, 28 stycznia 1998).
  5. Patent EP2604596 : Polimorfy imatinibu. Opublikowany 19 czerwca 2013 , Wynalazcy: Philipp Daniel Haas, Fikret Koc, Bekir Karliga, Atici Esen Bellur, Ramazan Sivasligil.
  6. Publiczny raport oceniający (EPAR) Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczący: Imatinib Teva .
  7. ^ Gorzka pigułka dla Novartis Ęrzte Zeitung online, 23 października 2012.
  8. Publiczne sprawozdanie oceniające (EPAR) Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczące: Imatinib Actavis .
  9. apotheke adhoc: Glivec będzie generyczny ( pamiątka po oryginale z 4 marca 2016 r. W Internet Archive ) Informacje: Link do archiwum został wstawiony automatycznie i nie został jeszcze sprawdzony. Sprawdź oryginalny i archiwalny link zgodnie z instrukcjami, a następnie usuń to powiadomienie. , 27 lutego 2013. @ 1@ 2Szablon: Webachiv / IABot / www.apotheke-adhoc.de
  10. a b Novartis ostatecznie podlega In: Neue Zürcher Zeitung. od 1 kwietnia 2013 r.
  11. Życiorys walki patentowej Novartisa na imatinib w indyjskim Sądzie Najwyższym W: thepharmaletter.com. od 15 sierpnia 2011r.
  12. ^ PODRÓŻE `` Unikania '' w Indiach: Saga dotycząca Novartis i legalności sekcji 3 (d). W: National Law School of India Review. Tom 20, numer 2, 2008, s. 131-155.
  13. Przemysł farmaceutyczny na tle kraju. W: Tages-Anzeiger z 22 sierpnia 2012 r.
  14. J. Oferent: Ochrona własności intelektualnej, Focus online, 25 stycznia 2008.
  15. Deklaracja z Berna: Novartis składa dwa pozwy w Indiach: Pacjenci z rakiem i organizacje zdrowotne żądają wycofania pozwów ( Memento z 14 lipca 2010 w Internet Archive ) (PDF; 25 kB), 26 września 2006.
  16. Komunikat prasowy EMA: Novartis Europharm Ltd wycofuje wniosek o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu leku Ruvise (imatinib mesilate) , 24 stycznia 2013 r.