Sulfonamidy

Ogólna budowa para -amino-benzenosulfonamidu. R oznacza rodnik organlowy ( alkil , aryl itp.) Lub atom wodoru.

Sulfonamidy (dokładniej chemicznie sulfanilamidy ) to grupa syntetycznych związków chemicznych o działaniu przeciwbakteryjnym. Dlatego niektórzy przedstawiciele są wykorzystywani jako antybiotyki . Ich działanie polega na tym, że zapobiegają wytwarzaniu przez bakterie kwasu foliowego , który jest niezbędny do produkcji nukleotydów , podstawowego budulca materiału genetycznego . To nie zabija bakterii bezpośrednio, ale zapobiega ich rozmnażaniu, ponieważ nie mogą skopiować swojej informacji genetycznej. Strukturalnie sulfonamidy są potomkami amidu kwasu 4-aminobenzenosulfonowego ; należą do dużej grupy amidów kwasów sulfonowych , którą charakteryzuje grupa —SO ₂ NHR–. Termin „ środek chemioterapeutyczny” , który nadal jest używany również w odniesieniu do takich składników aktywnych, pochodzi z początków chemiczno-syntetycznej produkcji substancji przeciwdrobnoustrojowych .

Substancje strukturalnie zbliżone do sulfonamidów to pochodne sulfonylomocznika , które są stosowane jako doustne leki przeciwcukrzycowe , oraz diuretyki tiazydowe .

Działanie sulfonamidów jako środków przeciwbakteryjnych w leczeniu chorób zakaźnych polega na tym, że działają one jako antymetabolity kwasu p - aminobenzoesowego (PABA). Konkurencyjnie hamują syntazę dihydropteroesanową szlaku metabolicznego syntezy kwasu foliowego u bakterii, która katalizuje powstawanie kwasu dihydropteroesowego. Nie ma to wpływu na komórki eukariotyczne (a zatem i ludzkie), ponieważ nie wytwarzają one kwasu foliowego. Skuteczność opiera się również na strukturalnym podobieństwie sulfonamidów do karboksyamidów , których grupa karbonylowa została zastąpiona grupą sulfonylową ; są więc analogi z amidów . Typowymi przedstawicielami są sulfametoksazol , długo działająca sulfadoksyna , sulfakarbamid o krótszym czasie działania lub sulfasalazyna , która nie jest wchłaniana w jelicie . Sam kwas sulfanilowy nie ma znaczącego wpływu na bakterie, ponieważ z powodu dużej polarności z trudem może przenikać przez błonę mikroorganizmów.

Produkcja

Opracowano różne syntezy do produkcji sulfonamidów. Dostępność chemikaliów wyjściowych oraz prosty i bezproblemowy przebieg etapów pośrednich są decydujące dla wybranego typu syntezy. Koncepcje syntezy elektrochemicznej otwierają ścieżki reakcji, z których niektóre pozwalają na bezpośrednie wprowadzenie grupy sulfonamidowej w mniej drastycznych warunkach.

Poniżej przedstawiono dwie możliwe syntezy sulfapirydyny jako przykład wytwarzania sulfonamidów .

• Kondensacja p -acetamino-benzeno-sulfochlorek z aminą, a następnie hydrolizie do grupy acetylowej :

lub jako druga opcja:

• Kondensacja z p chlorku kwasu -nitrobenzenesulfonic z aminą, a następnie redukcję do grupy nitrowej :

historia

Rozwój syntetycznych antybiotyków

Wraz z badaniami naukowymi i syntezą związków organicznych w XIX wieku rozpoczęto poszukiwania związków o właściwościach przeciwbakteryjnych. Paul Ehrlich był jednym z pierwszych chemików, którzy systematycznie badali związki chemiczne pod kątem ich wpływu na bakterie. Ehrlich skupiał się głównie na barwnikach azowych i podobnych związkach. Po badaniach nad barwnikiem azowym czerwienią trypanową i związkiem Atoxyl zawierającym arsen , podejrzewał, że szczególnie odpowiednie są struktury z grupami azowymi (-N = N-) oraz związkami arsenu (-As = As-). Z tego powodu w jego laboratorium zsyntetyzowano i przetestowano wiele nowych związków zawierających arsen.

W przypadku Salvarsana , który został opracowany w jego laboratorium w 1909 r. , Ehrlich i japoński bakteriolog Sahachiro Hata byli w stanie wykazać działanie przeciwbakteryjne na krętki i trypanosomy do 1910 r . W przypadku preparatu Salvarsan po raz pierwszy możliwe było leczenie przyczynowe i wyleczenie kiły z uzasadnionymi toksycznymi działaniami niepożądanymi. Salvarsan opracowany w Niemczech został opatentowany i znany jako jeden z pierwszych w pełni syntetycznych leków. Patent został skonfiskowany przez Stany Zjednoczone podczas I wojny światowej, a związek był nadal używany pod nazwą Arsphenamine .

Już w 1908 roku Paul Gelmo opracował sulfanilamid, pierwszy przedstawiciel z grupy sulfonamidów. Heinrich Hörlein , który już wcześniej stosował sulfonamidy o strukturze azowej (-N = N-) jako barwniki do tekstyliów, był motorem programu badawczego IG Farben mającego na celu systematyczne opracowywanie związków przeciwbakteryjnych z grupy barwników pochodzących z chemii smoły węglowej. na modelu Ehrlichs Salvarsan.

W 1932 roku chemicy Fritz Mietzsch i Josef Klarer zsyntetyzowali w ramach tego programu sulfonamid, który później stał się znany pod marką Prontosil . Jego działanie przeciwbakteryjne odkrył wkrótce potem (w grudniu 1932 r.) Lekarz Gerhard Domagk , który badał medyczne działanie barwników azowych dla IG Farben w głównym zakładzie firmy Bayer w Wuppertal (Elberfeld) i który ściśle współpracował ze swoim laboratorium patologii eksperymentalnej w Elberfeld chemicy pracowali razem. Poza organizmem żywym ( in vitro ) początkowo zsyntetyzowany KL 695 okazał się w dużej mierze nieskuteczny wobec paciorkowców, ale in vivo u myszy (KL 695 później nie przeszedł do testów klinicznych). To samo dotyczy wariantu Kl 730 , który został zsyntetyzowany i przetestowany wkrótce potem , później nazwany Streptozon i ostatecznie Prontosil . W szczególności dowód na efekt w modelach zwierzęcych był dzięki Domagkowi, który w grudniu 1933 r. Z powodzeniem leczył nowym lekiem swoją czteroletnią córkę , która miała posocznicę . Rozwój był początkowo trzymany w tajemnicy, o ile to możliwe, ale wniosek patentowy został złożony w Boże Narodzenie 1932 r. (Opublikowany w styczniu 1935 r.)

Dopiero w lutym 1935 roku Domagk opublikował swoje badania dotyczące medycznej skuteczności Prontosilu, a tym samym po raz pierwszy opis działania chemioterapeutycznego sulfonamidów. W 1939 r. Domagk za swoją pracę otrzymał Nagrodę Nobla , której nie mógł przyjąć ze względu na prawa czasów narodowego socjalizmu. Jedną z przyczyn opóźnienia w rozwoju był sprzeciw narodowych socjalistów, którzy doszli do władzy w 1933 roku, wobec eksperymentów na zwierzętach.

Mechanizm działania Prontosilu wyjaśnili w 1935 roku Jacques Tréfouël , Thérèse Tréfouël, Federico Nitti i Daniel Bovet w laboratorium Ernesta Fourneau : Prontosil jest metabolizowany w organizmie tylko do postaci farmakologicznie aktywnej, sulfanilamidu, co wyjaśnia jego nieskuteczność in vitro. . Później doszło do sporu, czy naukowcy firmy Bayer również uznali znaczenie składnika sulfanilamidowego dla działania przeciwbakteryjnego. Bovet był zdania, że ​​wymyślili to dopiero dzięki pracy francuskich naukowców z Instytutu Pasteura, ponieważ wierzyli, że istnieje związek między właściwościami barwnika a działaniem przeciwbakteryjnym. Badania w laboratoriach bakteriologicznych rozpoczęto dopiero w 1936 r., Testy kliniczne w IG Farben rozpoczęto dopiero w marcu 1936 r., A później w 1936 r. Pojawił się na rynku jako album Prontosil ( album dla bezbarwnych). Z drugiej strony brytyjski bakteriolog Ronald Hare był zdania, że ​​w 1970 r. Było to już znane naukowcom z firmy Bayer, ale szukali oni komponentu, który można by opatentować.

Sulfonamidy były pierwszymi antybiotykami o szerokim spektrum działania, które z powodzeniem zastosowano w medycynie. Dopiero później, podczas drugiej wojny światowej od 1940 roku, Florey i Dunn również wprowadzili penicylinę do terapii medycznej.

Do późnych lat trzydziestych XX wieku zsyntetyzowano ponad 1000 związków sulfonamidowych. Jednak tylko kilka z nich jest skutecznych farmakologicznie. Wszystkie badane do tej pory pochodne sulfanilamidu podstawione przez jądro są całkowicie nieskuteczne. Natomiast związki o następującej budowie są szczególnie skuteczne:

${\ Displaystyle \ mathrm {-SO_ {2} NHCR {=} N-}}$

zawierać.

Szeroko stosowane były sulfonamidy (rok wprowadzenia w nawiasach), sulfapirydyna (1938), sulfatiazol (1940), sulfaguanidyna (1940), sulfadiazyna (synonim: sulfapirymidyna, 1941), ftalilosulfatiazol (1942) oraz mono- i dimetylowe pochodne sulfatiazyny. (1943).

Pierwszym lekiem z aktywnym składnikiem sulfonamidowym był Prontosil ( sulfamidochrysoidin ). Oprócz Prontosilu większość sulfonamidów jest skuteczna zarówno in vitro, jak i in vivo . Antybakteryjny mechanizm działania sulfonamidów jako antymetabolitów został wyjaśniony w 1940 roku przez Donalda D. Woodsa i Paula Fildesa .

W toku powszechnego stosowania sulfonamidów w terapii przeciwdrobnoustrojowej u niektórych przedstawicieli odkryto dalsze efekty, które uzasadniały rozwój kolejnych klas składników aktywnych. Więc odkrycia moczopędny (doprowadziło w 1940 diuretyk ) efekt, szczególnie sulfonamid sulfanilamidu do rozwoju nowej klasy leków o „ diuretyków tiazydowych ”. Znany jest również preparat Haflutan (6-chlorobenzeno-1,3-disulfonamid), który stymuluje przepływ moczu (odruch wielomocz ) . Ze względu na działanie obniżające poziom cukru we krwi sulfonamidokarbutamid pojawił się na rynku w 1956 r. Jako pierwszy przedstawiciel „ pochodnych sulfonylomocznika ” stosowanych w leczeniu cukrzycy .

Penicylina i różne inne związki tego typu w znacznym stopniu zastąpiły obecnie stosowane w medycynie sulfonamidy, ponieważ przy niższych dawkach są one bezpieczniejsze. Związki sulfametoksazol , sulfadiazyna srebra i sulfamerazyna należą do nielicznych sulfonamidów nadal stosowanych w medycynie do dziś . Z drugiej strony w weterynarii, zwłaszcza w leczeniu chorób wywołanych zarażeniem pasożytami , nadal szeroko stosuje się preparaty złożone z sulfonamidami.

Próby w czasach narodowego socjalizmu

W czasach narodowego socjalizmu na więźniach obozów koncentracyjnych w obozach koncentracyjnych Ravensbrück i Dachau prowadzono eksperymenty medyczne . Tło było takie, że Reinhard Heydrich zmarł na posocznicę, gdy był pod opieką osobistego lekarza Himmlera, Karla Gebhardta . Osobisty lekarz Hitlera, Morell, skrytykował, że Heydrich mógłby przeżyć, gdyby został użyty sulfonamid Ultraseptyl . Jednak w Heydrich podano inne sulfonamidy, Gebhardt wpadł w rozpacz i zainicjował eksperymenty. Więźniom obozów koncentracyjnych zadawano obrażenia i infekowano rany w celu wywołania posocznicy i zbadania skuteczności różnych sulfonamidów. Gebhardt został skazany m.in. na karę śmierci za te usiłowania na procesie norymberskich lekarzy .

Sulfonamidy stołowe

Poniższa tabela zawiera przegląd pierwszych prostszych związków i sulfonamidów, które są nadal używane. Mafenid jest również zawarty w sulfonamidach, chociaż nie ma struktury sulfanilamidowej. Ponadto, inni przedstawiciele tej klasy substancji czynnych nie wymienionych tutaj byli i są również wykorzystywani w medycynie. Jako antybiotyki stosuje się głównie mieszaniny 2 lub więcej sulfonamidów lub innych substancji czynnych. Prawie wszystkie poszczególne związki mają dużą liczbę synonimów - w niektórych przypadkach znacznie ponad 20 - używanych dla nazw.

Struktura	Nazwa INN	Nr CAS PubChem	Formuła molekularna	Nazwa IUPAC	posługiwać się
	Sulfanilamid	63-74-1 5333	C 6 H 8 N 2 O 2 S	4-aminobenzenosulfonamid	Podstawowy składnik budulcowy sulfonamidów
	Sulfathiourea (synonim: sulfathiocarbamide)	515-49-1 3000579	C 7 H 9 N 3 O 2 S 2	(4-aminofenylo) sulfonylotiomocznik	prawie nie używany ( badional )
	Sulfakarbamid	547-44-4 11033	C 7 H 9 N 3 O 3 S 2	(4-aminofenylo) sulfonylomocznik	w medycynie ludzkiej ( Euvernil )
	Mafenid	138-39-6 3998	C 7 H 10 N 2 O 2 S	4- (aminometylo) benzenosulfonamid	w weterynarii i medycynie ludzkiej (oparzenia)
	Sulfaguanidyna	57-67-0 5324	C 7 H 10 N 4 O 2 S	4-amino- N - (diaminometyleno) benzenosulfonoamid	w weterynarii (rzadko stosowane)
	Sulfacetamid	144-80-9 5320	C 8 H 10 N 2 O 3 S	N - [(4-aminofenylo) sulfonylo] acetamid	w medycynie ludzkiej (oczy)
	Sulfatiazol	72-14-0 5340	C 9 H 9 N 3 O 2 S 2	4-amino- N - (1,3-tiazol-2-ilo) benzenosulfonamid	w weterynarii
	Sulfamethizole	144-82-1 5328	C 9 H 10 N 4 O 2 S 2	4-amino- N - (5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo) benzenosulfonamid	w weterynarii
	Sulfametrol	32909-92-5 64939	C 9 H 10 N 4 O 3 S 2	4-amino- N - (4-metoksy-1,2,5-tiadiazol-3-ilo) benzenosulfonamid	w medycynie ludzkiej
	Sulfametylotiazol	515-59-3 5328	C 10 H 11 N 3 O 2 S 2	4-amino- N - (4-metylo-1,3-tiazol-2-ilo) benzenosulfonamid	w medycynie ludzkiej
	Sulfachloropirydazyna	80-32-0 6634	C 10 H 9 ClN 4 O 2 S	4-amino- N - (6-chloropirydazyn-3-ylo) benzenosulfonoamid	w weterynarii
	Sulfachloropirazyna	1672-91-9 164867	C 10 H 9 ClN 4 O 2 S	4-amino- N - (5-chloropirazyn-2-ylo) benzenosulfonamid	w weterynarii dla drobiu
	Sulfadiazyna	68-35-9 5215	C 10 H 10 N 4 O 2 S.	4-amino- N -pirymidyn-2-ylobenzenosulfonamid	w medycynie (skórze) i weterynarii
	Sulfametoksazol	723-46-6 5329	C 10 H 11 N 3 O 3 S	4-amino- N - (5-metylo-1,2-oksazol-3-ilo) benzenosulfonamid	w medycynie i weterynarii
	Sulfapirydyna	144-83-2 5336	C 11 H 11 N 3 O 2 S.	4-amino- N -pirydyn-2-ylo-benzenosulfonoamid	w medycynie ludzkiej (skóra)
	Sulfamerazyna	127-79-7 5325	C 11 H 12 N 4 O 2 S	4-amino- N - (4-metylopirymidyn-2-ylo) benzenosulfonamid	w weterynarii
	Sulfaperyna	599-88-2 68933	C 11 H 12 N 4 O 2 S	4-amino- N - (5-metylopirymidyn-2-ylo) benzenosulfonamid	nieużywany
	Sulfametoksypirydazyna	80-35-3 5330	C 11 H 12 N 4 O 3 S	4-amino- N - (6-metoksypirydazyn-3-ylo) benzenosulfonamid	w weterynarii
	Sulfametoksydiazyna	651-06-9 5326	C 11 H 12 N 4 O 3 S	4-amino- N - (5-metoksypirymidyn-2-ylo) benzenosulfonamid	w medycynie ludzkiej
	Sulfale	152-47-6 9047	C 11 H 12 N 4 O 3 S	4-amino- N - (3-metoksypirazyn-2-ylo) benzenosulfonamid	w weterynarii i medycynie ludzkiej
	Sulfamoksol	729-99-7 12894	C 11 H 13 N 3 O 3 S	4-amino- N - (4,5-dimetylo-1,3-oksazol-2-ilo) benzenosulfonamid	w medycynie ludzkiej
	Sulfafurazol (synonim: sulfisoksazol )	127-69-5 5344	C 11 H 13 N 3 O 3 S	4-amino- N - (3,4-dimetylo-1,2-oksazol-5-ilo) benzenosulfonamid	w medycynie ludzkiej
	Sulfadikramid	115-68-4 8281	C 11 H 14 N 2 O 3 S	N - (4-aminofenylo) sulfonylo-3-metylobut-2-enamid	w medycynie ludzkiej (już prawie nie używane)
	Sulfadymidyna	57-68-1 5327	C 12 H 14 N 4 O 2 S	4-amino- N - (4,6-dimetylopirymidyn-2-ylo) benzenosulfonamid	w weterynarii
	Sulfisomidyna	515-64-0 5343	C 12 H 14 N 4 O 2 S	4-amino- N - (2,6-dimetylopirymidyn-4-ylo) benzenosulfonamid	w medycynie ludzkiej
	Sulfametomidyna	3772-76-7 19596	C 12 H 14 N 4 O 3 S	4-amino- N - (6-metoksy-2-metylopirymidyn-4-ylo) benzenosulfonamid	w medycynie ludzkiej
	Sulfadimetoksyna	122-11-2 5323	C 12 H 14 N 4 O 4 S	4-amino- N - (2,6-dimetoksypirymidyn-4-ylo) benzenosulfonamid	nadal w weterynarii. dawna nazwa handlowa Madribon
	Sulfadoksyna	2447-57-6 17134	C 12 H 14 N 4 O 4 S	4-amino- N - (5,6-dimetoksypirymidyn-4-ylo) benzenosulfonamid	w weterynarii
	Sulfaphenazole	526-08-9 5335	C 15 H 14 N 4 O 2 S	4-amino- N - (1-fenylo- 1H -pirazol-5-ilo) benzenosulfonamid	w weterynarii
	Sulfasalazyna	599-79-1 5359476	C 18 H 14 N 4 O 5 S	Kwas 2-hydroksy-5 - [( E ) -4- (pirydyn-2-ylosulfamoilo) fenylodiazenylo] benzoesowy	w medycynie i weterynarii

nieruchomości

Sulfonamidy mają działanie bakteriostatyczne . Jeśli są używane pojedynczo, opory szybko się rozwijają . Dlatego korzystnie łączy się je z inhibitorami reduktazy kwasu dihydrofoliowego , takimi jak trimetoprim ( kotrimoksazol, patrz poniżej). Sulfonamidy są stosunkowo hydrofilowe, można je podawać doustnie (np. W postaci tabletek ) i są wydalane głównie przez nerki z różnym okresem półtrwania . Dzielą proces wydzielania w kanalikach nerkowych z innymi kwasami , które utrudniają sobie nawzajem wydalanie: kwas moczowy , leki urykozuryczne i urykostatyki , kwas acetylosalicylowy , diuretyki tiazydowe , penicylina i makrolidy . Droga wydalania oznacza również, że odkładają się one w układzie moczowym, który jest również głównym obszarem ich zastosowania.

podanie

Sulfonamidy działają przeciwko bakteriom jelitowym , na przykład Escherichia coli , Pseudomonas , Salmonella , Shigella . Są również skuteczne przeciwko Staphylococcus , Streptococcus , Neisseria , Pneumocystis jirovecii , Toxoplasma gondii , Neospora caninum i Plasmodia . Stosuje się je głównie jako ko-trimoksazol przeciwko niepowikłanym infekcjom dróg moczowych i zapaleniom płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii (dawniej: P. carinii ), tutaj jako jedyny lek. Są również stosowane w różnych kombinacjach przeciw toksoplazmozie lub malarii wymagającej terapii. Jednak sulfonamidy są nieskuteczne wobec Bacteroides , Enterococcus , mykoplazmy , grzybów , Pseudomonas aeruginosa , większości pierwotniaków , riketsji i wirusów .

W weterynarii sulfonamidy są powszechnymi antybiotykami stosowanymi w chorobach układu oddechowego, przewodu pokarmowego i dróg moczowych. Ponadto często są środki z wyboru do leczenia z gryzoni , gdyż z reguły mają szeroki nietolerancję na antybiotyki (zwłaszcza penicylina ). W sektorze drobiarskim sulfonamidy od dawna są środkiem zwalczania kokcydiów .

Sulfonamidy są najczęściej stosowane w połączeniu z diaminopirymidynami . Ustalona kombinacja substancji sulfametoksazolu i trimetoprimu w stosunku 5 do 1 nazywana jest kotrimoksazolem . Połączenie ma na celu zapobieganie rozwojowi oporności na antybiotyki , a siła działania antybiotyków, które blokują ten sam szlak metaboliczny w różnych punktach, wzrasta. W Niemczech tylko sulfadiazyna jest stosowana w monoterapii w leczeniu ostrej i nawracającej toksoplazmozy .

Legalne prowizje

Grupę sulfonamidów podsumowano w tabeli 1 rozporządzenia (UE) nr 37/2010 w sprawie substancji farmakologicznie czynnych i ich klasyfikacji w odniesieniu do najwyższych dopuszczalnych poziomów pozostałości w żywności pochodzenia zwierzęcego i jako takie mogą występować tylko w określonych maksymalnych ilościach w różnych żywność dla zwierząt. Poniższa tabela zawiera podsumowanie wymagań prawnych.

Interakcje

W przypadku miejscowych środków znieczulających z grupy obejmującej para- estrów kwasu aminobenzoesowego (np prokaina lub tetrakaina ) są podawane w tym samym czasie, antagonizm występuje , gdyż znoszą efektu sulfonamidów. Występują również niepożądane interakcje z metenaminą i, w niektórych przypadkach, z fenylobutazonem .

Skutki uboczne

Sulfonamidy nie są dopuszczone do stosowania w ciąży , zwłaszcza w okolicach terminu porodu , ponieważ mogą powodować niebezpieczną hiperbilirubinemię u noworodka . Z drugiej strony mogą wystąpić alergie , zwłaszcza na skórze - tutaj także sulfonamidy mogą wywołać silną fototoksyczność . Zmiany w morfologii krwi lub cholestaza wątrobowa , tak jak w przypadku pochodnych sulfonylomocznika, są rzadkie . U pacjentów z dziedziczną methemoglobinemią „leczenie sulfonamidami prowadzi do poważnych kryzysów hemolitycznych”.

Ponadto hamowane jest tworzenie cieczy wodnistej , ponieważ sulfonamidy hamują działanie anhydrazy węglanowej . Prowadzi to do skutecznego obniżenia ciśnienia w oku . Krople do oczu ze zmodyfikowanymi sulfonamidami są więc dziś stosowane jako pierwszy wybór w leczeniu jaskry .

Uwagi

1. ↑ SY Hwang, DA Berges, JJ Taggart, C. Gilvarg: Transport w transporcie sulfanilamidu i kwasu sulfanilowego . W: Journal of Medicinal Chemistry . taśma 32 , nie. 3 , marzec 1989, s. 694-698 , doi : 10.1021 / jm00123a034 , PMID 2645404 . 
2. ↑ Stephan P. Blum, Tarik Karakaya, Dieter Schollmeyer, Artis Klapars, Siegfried R. Waldvogel: Elektrochemiczna synteza sulfonamidów bez metali bezpośrednio z (hetero) arenów, SO ₂ i amin . W: Angewandte Chemie International Edition . taśma 60 , nie. 10 , 1 marca 2021, ISSN  0570-0833 , s. 5056-5062 , doi : 10.1002 / anie.202016164 ( wiley.com [dostęp 9 kwietnia 2021]). 
3. ↑ ^{a b c d e f} L. F. Fieser, M. Fieser: W: Podręcznik chemii organicznej. 3. Wydanie. Verlag Chemie, Weinheim ad Bergstrasse 1957, s. 1191.
4. ↑ ^{a b} L. F. Fieser, M. Fieser In: Podręcznik chemii organicznej. 3. Wydanie. Verlag Chemie, Weinheim ad Bergstrasse 1957, s. 1193.
5. ↑ LF Fieser, M. Fieser In: Podręcznik chemii organicznej. 3. Wydanie. Verlag Chemie, Weinheim ad Bergstrasse 1957, s. 1182.
6. ↑ Brockhaus nauk przyrodniczych i technologii. Wydanie 4. Brockhaus, Wiesbaden 1958, s. 480.
7. ↑ LF Fieser, M. Fieser: W: Podręcznik chemii organicznej. 3. Wydanie. Verlag Chemie, Weinheim ad Bergstrasse 1957, s. 1183.
8. ↑ Brockhaus nauk przyrodniczych i technologii. Wydanie 4. Brockhaus, Wiesbaden 1958, s. 553.
9. ↑ Wolf-Dieter Müller-Jahncke : Sulfonamidy. W: Werner E. Gerabek , Bernhard D. Haage, Gundolf Keil , Wolfgang Wegner (red.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / Nowy Jork 2005, ISBN 3-11-015714-4 , s. 1367.
10. ↑ Rozwój Prontosilu przedstawiono w John Lesch, The first miracle drugs , Oxford UP 2007, str. 57 i nast.
11. ^ W-Dieter Müller-Jahncke: Sulfonamidy. 2005, s. 1367.
12. ↑ Lesch, Pierwsze cudowne leki, str.82.
13. ↑ Domagk przyczynia się do chemioterapii zakażeń bakteryjnych. In: niemiecki. Med. Tygodnik. Tom 61, 15 lutego 1935, s. 250-253; Chemioterapia zakażeń bakteryjnych
    Domagk . W chemii stosowanej . Tom 46, 1935, strony 657-667.
14. ↑ O historii sulfonamidów, patrz także John Lesch The cudowne leki. Oxford University Press 2006.
15. ↑ Lesch, Cudowne leki, rozdział 4, W wir, str. 71 i nast
16. ↑ J. i Th. Tréfouël, F. Nitti, D. Bovet, „Activité du p.aminophénylsulfamide sur l'infection streptococcique expérimentale de la souris et du lapin”, CR Soc. Biol. 120, 23 listopada 1935, s. 756.
17. ^ Lesch, Tworzenie pierwszych cudownych leków, s.84.
18. ↑ Lesch, Pierwsze cudowne leki, str. 83 i nast.
19. ↑ Brockhaus nauk przyrodniczych i technologii. Wydanie 4. Brockhaus, Wiesbaden 1958, s. 411.
20. ↑ LF Fieser, M. Fieser: W: Podręcznik chemii organicznej. 3. Wydanie. Verlag Chemie, Weinheim ad Bergstrasse 1957, s. 1196. Nie Dunn, ale Chain jest wymieniony jako drugi badacz.
21. ↑ LF Fieser, M. Fieser: Podręcznik chemii organicznej. 3. Wydanie. Verlag Chemie, Weinheim ad Bergstrasse 1957, s. 1194.
22. ^ Günter Clauser : Funkcjonalne zaburzenia równowagi wodnej. W: Ludwig Heilmeyer (red.): Podręcznik chorób wewnętrznych. Springer-Verlag, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1955; Wydanie 2, tamże 1961, s. 1255 i n., Tu: s. 1255.
23. ↑ H. Auterhoff : Podręcznik chemii farmaceutycznej. WVG 1978, 472 i nast.
24. ↑ Herder Lexicon Chemistry. Wydanie licencjonowane dla Bertelsmann Club, Gütersloh, książka nr. 03838 0, 232.
25. ↑ Wpis dotyczący antybiotyków sulfonamidowych w Flexikon , wiki z DocCheck , dostęp 25 listopada 2015 r. (Punkt 3).
26. ^ Zámečník: To był Dachau. Foundation Comité International de Dachau, Luksemburg 2002, s. 285 i nast.
27. ↑ wszystkie informacje z bazy danych CliniPharm , o ile nie określono inaczej
28. ↑ PubChem: Sulfathiourea .
29. ↑ Frank A. Plumer i in.; W: N Engl. J. Med .; 1983, 309, str. 67-71.
30. ↑ wpis do sulfamerazyny w Vetpharm, dostęp 23 czerwca 2012 znaleziony.
31. ↑ Wyniki kliniczne sulfamoksolu, nowa analiza sulfonamidów 1240 opisów przypadków  ( strona nie jest już dostępna , wyszukiwanie w archiwach internetowych )  Informacje: Łącze zostało automatycznie oznaczone jako wadliwe. Sprawdź łącze zgodnie z instrukcjami, a następnie usuń to powiadomienie. .@ 1@ 2Szablon: Dead Link / jcp.sagepub.com  
32. ↑ www.vetpharm.uzh.ch .
33. ↑ Informacje o leku MedlinePlus: erytromycyna i sulfizoksazol .
34. ↑ Anderson EA, Knouff EG, Bower AG; W: Calif. Med. 1956 maj; 84 (5): 329-30.
35. ↑ Junyi Xu, Claudia Gallert i Josef Winter, Appl Microbiol Biotechnol (2007) 74: 493-500.
36. ↑ Wstęp na temat sulfonamidów. W: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, ostatnia wizyta 25 czerwca 2011.
37. ↑ Rozporządzenie Komisji (UE) nr 37/2010 z dnia 22 grudnia 2009 r. W sprawie substancji farmakologicznie czynnych i ich klasyfikacji w odniesieniu do najwyższych dopuszczalnych poziomów pozostałości w żywności pochodzenia zwierzęcego. Źródło 6 lutego 2019 r.
38. ↑ M. Buchta: Molekularne podstawy genetyki człowieka . W: M. Buchta, DW Höper, A. Sönnichsen: Das Hammerexamen. Kurs powtórkowy do II sekcji badania lekarskiego. Wydanie 1. Elsevier, Monachium 2006, s. 1426.