Po raz pierwszy Masetti startował w pierwszym roku motocyklowych mistrzostw świata w 1949 roku (w kat . 125 cm³) na Morini . W sezonie 1950 zdobył mistrzostwo świata w klasie do 500 cm³ Gilera z niewielką przewagą nad Geoff Duke ( Norton ) . W następnym roku zdobył Grand Prix Hiszpanii, aw 1952 ponownie półlitrowy Puchar Świata. W sezonie 1953 Masetti startował w NSU w klasie do 250 cm³, ale miał wypadek w Imoli , przez co nie mógł już startować w sezonie. W następnym roku ponownie rywalizował z Gilerą w klasie 500 cm3 i zajął drugie miejsce za swoim starym rywalem Geoffem Duke. Od 1955 roku Masetti jeździł dla MV Agusta i wycofał się ze sportów motorowych w 1958 po mniej niż udanym sezonie.
Umberto Masetti mieszkał następnie w Maranello i zmarł tam 28 maja 2006 roku w wieku 80 lat z powodu choroby układu oddechowego.