Cytochrom P450
W cytochrom P450 (CYP) są białka hem z enzymatycznej aktywności ( oksydoreduktaz ), które występują w prawie wszystkich form życia. U zwierząt znaleziono je we wszystkich narządach, zwłaszcza w wątrobie. U ludzi znaleziono 57 różnych CYP. CYP reagują prawie wyłącznie jako monooksygenazy (nośniki z jednym atomem tlenu). Najważniejszym rodzajem reakcji jest hydroksylacja nieaktywowanych wiązań CH:
NADH / NADPH (16 przypadków), flawiny i flawoprotein (26 przypadków) lub białka żelaza siarki, takie jak ferredoksyny (5 pacjentów) są stosowane jako środki redukujące .
CYPs w istotny sposób przyczyniają się do metabolizmu substancji nierozpuszczalnych w wodzie poprzez utlenianie . Dzięki temu są lepiej rozpuszczalne w wodzie i pozwalają na szybszą eliminację z organizmu ( biotransformacja ). Substratami są zarówno substancje endogenne, jak i egzogenne (np. Leki). Ponadto CYP biorą udział w ważnych etapach syntezy hormonów steroidowych , prostaglandyn , retinoidów i witaminy D 3 (np. Poprzez CYP27B1 ).
historia
W przypadku braku znajomości ich funkcji, cytochrom P-450 (P = pigment) zostały nazwane niezwykłym położenia zespołu Soreta z kompleksu z tlenku węgla przy 450 nm, który po raz pierwszy obserwowane przez Martina Klingenbergu w 1958 roku, podczas pracy z „cytochrom b5”. Pierwsza funkcja w metabolizmie steroidów została założona w 1963 roku przez Estabrook, Cooper i Rosenthal.
Struktura
Enzymy cytochromu P450 to białka, które zwykle składają się z około 500 aminokwasów . Centrum aktywnym enzymu, na którym zachodzi kataliza, jest jon żelaza (III), którego równikowe punkty koordynacyjne są zajęte przez cztery atomy azotu protoporfiryny IX . Ten hem b jest połączony ze szkieletem białka poprzez koordynację reszty cysteinatora w jednym z dwóch położeń osiowych centrum żelaza. Drugie położenie osiowe zajmuje słabo związany ligand wodny, gdy enzym jest w spoczynku.
Enzymy cytochromu P450 są zwykle częścią dwu- lub trzyczęściowego układu białkowego; partnerzy redoks są odpowiedzialni za przenoszenie elektronów z kofaktora NAD (P) H do P450. Układy dwuskładnikowe dominują w organizmach eukariotycznych , z NADPH cytochromu P450 oksydoreduktazy (CPR) partnera. W układach trójskładnikowych w prokariotach i mitochondriach oprócz flawoproteiny zwykle dodaje się białko żelazo-siarkowe (ferredoksyna).
Rodzaje
Odrębna nomenklatura tworzy szereg podtypów cytochromu P450. Przedstawiciele do ludzkiego ciała: CYP1A1 , CYP1A2 , CYP1B1 , CYP2A6 , CYP2A7 , CYP2A13 , CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 , CYP2F1 , CYP2J2 , CYP2R1 , CYP2S1 , CYP2U1 , CYP2W1 , CYP3A4 , CYP3A5 , CYP3A7 , CYP3A43 , CYP4A11 , CYP4A22 , CYP4B1 , CYP4F2 , CYP4F3 , CYP4F8 , CYP4F11 , CYP4F12 , CYP4F22 , CYP4V2 , CYP4X1 , CYP4Z2 , CYP5A1 , CYP7A1 , CYP7B1 , CYP8A1 , CYP8B1 , CYP11A1 , CYP11B1 , CYP11B2 , CYP17A1 , CYP19A1 , CYP20A1 , CYP21A1 , CYP21A2 , CYP24A1 , CYP26A1 , CYP26B1 , CYP26C1 , CYP27A1 , CYP27B1 , CYP27C1 , CYP39A1 , CYP46A1 , CYP51A1 .
Mechanizm działania w zarysie
Cykl katalityczny rozpoczyna się od wiązania cząsteczki substratu w pobliżu miejsca aktywnego. To wypiera niestabilny ligand wodny. Teraz centrum aktywne jest redukowane raz, a następnie tlen cząsteczkowy jest przyłączany do centrum żelaza. Po pobraniu kolejnego elektronu i dwóch protonów wiązanie tlenu zostaje rozerwane. Jeden z atomów tlenu jest uwalniany jako cząsteczka wody, drugi jest przenoszony na podłoże. Wreszcie utlenione podłoże jest wypierane przez wejście do wody i przywracany jest stan spoczynku. Równoważniki redukcji są dostarczane przez NADPH i flawoproteinę (np. Reduktaza NADPH cytochromu P450). W układach trójskładnikowych białko żelazowo-siarkowe zwykle bierze udział w transferze elektronów. Zamiast natywnego systemu O 2 / NADPH, nadtlenek wodoru może być również użyty do wytworzenia aktywnych form (patrz S na ryc.). Wadą jest to, że enzym szybko ulega uszkodzeniu, a tym samym traci swoją aktywność.
Zaburzenie może prowadzić do niedoboru cytochromu POR .
Zobacz też
literatura
- Hasler JA: Human Cytochromes P450 . W: Mol Aspekty Med .. . 20, 1999, str. 1-137. doi : 10.1016 / S0098-2997 (99) 00005-9 .
- Sono M, Roach MP, Coulter ED, Dawson JH: Heme-Containing Oxygenases . W: Chem Rev .. . 96, nr 7, listopad 1996, str. 2841-2888. PMID 11848843 .
- Solomon EI, Brunold TC, Davis MI i wsp. : Korelacje struktury / funkcji geometrycznej i elektronowej w enzymach żelaza niehemowego . W: Chem Rev .. . 100, nr 1, styczeń 2000, s. 235-350. PMID 11749238 .
- Guengerich FP: Reakcje i znaczenie enzymów cytochromu P-450 . W: J. Biol, Chem . 266, nr 16, czerwiec 1991, str. 10019-22. PMID 2037557 .
- KJ McLean, M. Sabri i wsp .: Bioróżnorodność układów redoks cytochromu P450. W: Biochem. Soc. Trans. Tom 33, Pt 4 sierpnia 2005, s. 796-801, doi: 10.1042 / BST0330796 . PMID 16042601 . (Przejrzeć).
- IG Denisov, AY Shih, SG Sligar: Strukturalne różnice między rozpuszczalnymi i związanymi z błoną cytochromami P450. W: Journal of Inorganic Biochemistry . Tom 108, marzec 2012, s. 150-158, doi: 10.1016 / j.jinorgbio.2011.11.026 . PMID 22244217 .
Indywidualne dowody
- ↑ Wynik wyszukiwania UniProt CYP450 (człowiek) według numeru WE
- ↑ Estabrook RW: Pasja do P450s (wspomnienia wczesnej historii badań nad cytochromem P450) . W: Drug Metab. Dispos. . 31, nr 12, grudzień 2003, str. 1461-73. doi : 10.1124 / dmd.31.12.1461 . PMID 14625342 .
- ↑ a b Interpro: IPR001128: Cytochrom P450
linki internetowe
- Nadrodzina cytochromów P450 na KEGG
- Wejście PROSITE
- Baza danych cytochromu P450 Interakcje cytochromu leków (Engl.)
- Lista leków metabolizowanych, induktorów enzymów i inhibitorów enzymów dla każdego izoenzymu
- Jennifer McDowall / Interpro: Białko miesiąca: cytochrom P450. (pol.)
- Film przedstawiający grupę Nicholasa Turnera z Uniwersytetu w Manchesterze: Rozszerzenie zestawu narzędzi cytochromów P450 za pomocą inżynierii enzymatycznej (ang.)