Kinazy tyrozynowe

Kinazy tyrozynowe stanowią grupę enzymów z kinazą białka rodziny , którego zadaniem jest odwracalne przeniesienie grupy fosforanowej ( fosforylacja ) do grupy hydroksylowej do aminokwasu tyrozyny innego białka . Wpływa to znacząco na aktywność docelowego białka, dlatego kinazy tyrozynowe również mają istotny wkład w przekazywanie sygnału jako część systemów receptorowych .

Podział kinaz tyrozynowych

  1. Kinazy tyrozynowe związane z błoną ( EC  2.7.10.1 ). Przykłady: KIT , receptora EGF , receptora insuliny , HER2 / nowy .
    1. Receptory o wewnętrznej aktywności kinazy tyrozynowej (kinaza jest częścią receptora).
    2. Receptory z powiązaną aktywnością kinazy tyrozynowej (kinaza wiąże się z receptorem).
  2. Kinazy tyrozynowe niezwiązane z błoną ( EC  2.7.10.2 ). Przykłady: ABL1 , SRC , kinazy Janusowe

Jak działa receptor kinazy tyrozynowej z wewnętrzną aktywnością

Jeśli odpowiedni ligand wiąże się z receptorem, zmienia się jego konformacja przestrzenna ( struktura białka ). Indukuje się tworzenie homodimerów (dwa identyczne receptory połączone razem) lub heterodimerów (połączenie dwóch różnych podjednostek białka ). To aktywuje kinazy tyrozynowe, które są zlokalizowane w cytozolowej części receptora i specyficznie przyłączają reszty fosforanowe do pewnych reszt tyrozynowych receptora. Oznacza to, że białka z domenami SH2 mogą wiązać się z tymi fosforylowanymi resztami, których rekrutacja prowadzi do aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych. Zrekrutowane w ten sposób białka albo same mają aktywność enzymatyczną ( fosfolipaza C -y, kinaza PI3), a zatem mogą być stosowane np. B. fosforylują inne białka lub działają jako mediatory, których zmiany strukturalne są rozpoznawane przez inne cząsteczki ( Ras ). Prowadzi to do kaskady przekaźników i wzmocnienia sygnału, ponieważ aktywowane białko z kolei aktywuje kilka białek na kolejnym etapie szlaku sygnałowego itp.

Skrócona forma:

  1. Wiązanie ligandów
  2. Dimeryzacja (homo lub hetero)
  3. Autofosforylacja
  4. Fosforylowane tyrozyny są rozpoznawane przez białka z domenami SH2
  5. Transmisja sygnału przez kaskady fosforylacji

Funkcja receptora z towarzyszącą kinazą tyrozynową

Jeśli odpowiedni ligand wiąże się z receptorem, zmienia się jego przestrzenna konformacja. Indukuje się tworzenie homodimerów lub heterodimerów. W rezultacie kinazy Janus zbliżają się do siebie, a następnie fosforylują się nawzajem (autofosforylacja). W stanie aktywowanym białka te fosforylują reszty tyrozylowe receptora, do których mogą teraz przyłączać się określone czynniki transkrypcyjne (np. STAT ) z domenami SH2 . Czynniki te są fosforylowane i dimeryzowane przez kinazy Janus, a zatem wykazują większe powinowactwo do DNA.

Skrócona forma:

  1. Wiązanie ligandów
  2. Dimeryzacja
  3. Podejście i autofosforylacja kinazy Janus
  4. Fosforylacja receptora
  5. Wiązanie określonych czynników transkrypcyjnych przez domenę SH2
  6. Fosforylacja i dimeryzacja czynników transkrypcyjnych

Perspektywa medyczna

Dodanie reszty fosforanowej może aktywować lub dezaktywować białko. Kinazy tyrozynowe tworzą również wewnątrzkomórkową część układu receptorów kinazy tyrozynowej (receptor insuliny, receptor EGF, receptor NGF, receptor PDGF), przez którą preferencyjnie docierają sygnały z czynników wzrostu . To sprawia, że ​​są poszukiwanym celem badań nad nowymi lekami na raka . Kinazy tyrozynowe związane z receptorami komórkowymi są ważne dla rozwoju embrionalnego oraz regeneracji i utrzymania tkanek. Zaburzenia ich funkcji są po części odpowiedzialne za choroby siatkówki w cukrzycy , miażdżycy, a przede wszystkim odgrywają rolę w rozwoju raka (tj. W wywoływaniu złośliwej zmiany komórki, której wzrost nie daje się już w pełni kontrolować). Kinazy tyrozynowe są aktywowane przez obecność różnych czynników wzrostu. Zmutowana kinaza tyrozynowa związana z receptorem komórkowym może symulować obecność czynników wzrostu, a tym samym działać jako kofaktor proliferacji komórek i ostatecznie transformacji komórek złośliwych. Inhibitory kinazy tyrozynowej to klasa nowych leków. Na przykład, poprzez hamowanie kinazy tyrozynowej w transdukcji sygnału, można zahamować przejście od zewnątrzkomórkowego do wewnątrzkomórkowego, a tym samym rozszerzyć istniejące możliwości leczenia poszczególnych nowotworów. Dotyczy to szczególnie pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML), zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) lub guzami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST).

Terapia celowana ludzkich guzów

Mutacje kinaz tyrozynowych zmieniają właściwości komórek nowotworowych poprzez ingerencję w łańcuch sygnałowy, stymulując podziały mitotyczne i aktywność metaboliczną oraz hamując apoptozę . Mutacje wpływające na przebieg choroby nowotworowej są często określane w literaturze jako „mutacja powodująca”. Terapia celowana kinaz tyrozynowych ma znaczenie terapeutyczne w przypadku następujących nowotworów:

guz Cel Uwagi
Rak piersi HER2 / nowy Część standardowej terapii do amplifikacji Her2.
niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) EGFR , ALK Wskazane, jeśli istnieje odpowiednia mutacja.
CLL Btk Przewlekła białaczka limfocytowa z mutacją del (17p) / TP53.
Rak żołądka HER2 / nowy W przypadku nadekspresji HER2 dodatkowa terapia celowana może poprawić wynik leczenia chemioterapią.
GIST (guz podścieliskowy przewodu pokarmowego) zestaw c Terapia standardowa dla zaawansowanych GIST.
Rak nerkowokomórkowy VEGF , m-TOR Część standardowej terapii raka nerkowokomórkowego z przerzutami.
Czerniak złośliwy BRAF , MET , c-KIT Tylko przerzutowe czerniaki złośliwe z mutacją BRAF w pozycji V600 lub mutacją c-KIT.
Rak wątrobowokomórkowy Inhibitory multikinaz Tylko niektóre nieoperacyjne raki wątrobowokomórkowe.
rdzeniowy rak tarczycy GNIĆ Prawie wszystkie dziedziczne raki rdzeniowe tarczycy mają mutację RET.
Basalioma Jeż Tylko dla rzadkich postaci ( zespół Gorlina-Goltza ) bardzo agresywnych podstawniaków.

Ze względu na ciągłe badania tabela ta wymaga ciągłej aktualizacji. Odpowiednie zatwierdzenia i zalecenia zawarte w wytycznych mogą ulec zmianie w krótkim czasie. Wiele leków hamuje jednocześnie kilka kinaz tyrozynowych, tak więc skuteczna kinaza tyrozynowa jest trudna do określenia.

literatura

Indywidualne dowody

  1. ↑ Wytyczne S3 wczesne wykrywanie, diagnozowanie, terapia i dalsza opieka nad rakiem piersi. Wersja 4.3, 2020, numer rejestracyjny AWMF: 032-045OL. Program wytycznych onkologicznych (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF), 4 marca 2020 r., Dostęp 12 września 2020 r .
  2. ^ Profilaktyka, diagnostyka, terapia i dalsza opieka w przypadku raka płuc. W: Wersja długa 1.0, 2018, numer rejestracyjny AWMF: 020 / 007OL. Program wytycznych onkologicznych (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF), 2018, dostęp 12 września 2020 r .
  3. ↑ Wytyczne S3 dotyczące diagnostyki, leczenia i dalszej opieki nad pacjentami z przewlekłą białaczką limfocytową (CLL). Wersja długa 1.0, 2018, numer rejestru AWMF: 018-032OL. Program wytycznych onkologicznych (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF), 2018, dostęp 12 września 2020 r .
  4. ↑ Yung-Jue Bang, Eric Van Cutsem, Andrea Feyereislova, Hyun C Chung, Lin Shen: Trastuzumab w połączeniu z chemioterapią w porównaniu z samą chemioterapią w leczeniu HER2-dodatniego zaawansowanego raka żołądka lub węzła przełykowego (ToGA): faza 3, otwarte, randomizowane badanie z grupą kontrolną . W: The Lancet . taśma 376 , nie. 9742 , sierpień 2010, s. 687-697 , doi : 10.1016 / S0140-6736 (10) 61121-X ( elsevier.com [dostęp 12 września 2020 r.]).
  5. ↑ Angela Cioffi, Robert G. Maki: Guzy podścieliska przewodu pokarmowego: 15 lat nauki od rzadkiego raka . W: Journal of Clinical Oncology . taśma 33 , nie. 16 , 1 czerwca 2015, ISSN  0732-183X , s. 1849-1854 , doi : 10.1200 / JCO.2014.59.7344 ( ascopubs.org [dostęp 12 września 2020]).
  6. ↑ Diagnostyka, terapia i dalsza opieka nad rakiem nerkowokomórkowym. Wersja długa 2.0, 2020, numer rejestracyjny AWMF: 043 / 017OL. Program wytycznych onkologicznych (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF), 2020, dostęp 12 września 2020 .
  7. ↑ Diagnostyka, terapia i dalsza opieka w przypadku czerniaka. Wersja długa 3.3, 2020, numer rejestracyjny AWMF: 032 / 024OL. Program wytycznych onkologicznych (German Cancer Society, German Cancer Aid, AWMF), dostęp 12 września 2020 r .
  8. ↑ German Cancer Society, German Cancer Aid, AWMF: Diagnoza i terapia raka wątrobowokomórkowego. W: Program wytycznych onkologicznych . Wersja długa wersja 1.0. Numer rejestracyjny AWMF: 032-053OL, 2013 ( leitlinienprogramm-onkologie.de ).
  9. ↑ Yariv Houvras: Zakończenie Arc: Ukierunkowane zahamowanie RET w rdzeniastym raku tarczycy . W: Journal of Clinical Oncology . taśma 30 , nie. 2 , 10 stycznia 2012, ISSN  0732-183X , s. 200–202 , doi : 10.1200 / JCO.2011.38.7639 ( ascopubs.org [dostęp 12 września 2020]).
  10. ↑ Maria A. Kouvaraki, Suzanne E. Shapiro, Nancy D. Perrier, Gilbert J. Cote, Robert F. Gagel: RET Proto-Oncogene: A Review and Update of Genotype-Phenotype Correlations in Hereditary Medullary Thyroid Cancer and Associated Endocrine Tumors . W: Tarczyca . taśma 15 , nie. 6 , czerwiec 2005, ISSN  1050-7256 , s. 531-544 , doi : 10.1089 / thy.2005.15.531 ( liebertpub.com [dostęp 12 września 2020 r.]).
  11. ↑ Guideline w imieniu Dermatological Oncology Working Group (ADO) of the German Cancer Society i German Dermatological Society (DDG). Lider projektu Stephan Grabbe: Wytyczne S2k dotyczące raka podstawnokomórkowego skóry. AWMF, 2017, dostęp 12 września 2020 .
  12. ↑ dla badaczy ERIVANCE BCC, Aleksandar Sekulic, Michael R. Migden, Nicole Basset-Seguin, Claus Garbe: Długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność wismodegibu u pacjentów z zaawansowanym rakiem podstawnokomórkowym: ostatnia aktualizacja kluczowego badania ERIVANCE BCC . W: BMC Cancer . taśma 17 , nie. 1 , grudnia 2017, ISSN  1471-2407 , s. 332 , doi : 10.1186 / s12885-017-3286-5 , PMID 28511673 , PMC 5433030 (pełny tekst dowolny).