Phenprocoumon

Formuła strukturalna
Struktura (±) -fenprokumonu
1: 1 mieszanina ( R ) -form (góra)
i ( S ) -form (dół)
Generał
Nazwa niezastrzeżona Phenprocoumon
inne nazwy
  • ( RS ) -4-hydroksy-3- (1-fenylopropylo) kumaryna ( IUPAC )
  • Phenprocoumonum ( łaciński )
Formuła molekularna C 18 H 16 O 3
Zewnętrzne identyfikatory / bazy danych
numer CAS 435-97-2
Numer WE 207-108-9
Karta informacyjna ECHA 100,006,464
PubChem 54680692
DrugBank DB00946
Wikidane Q267896
Informacje o narkotykach
Kod ATC

B01 AA04

Klasa leków

środek przeciwzakrzepowy

Mechanizm akcji

Witamina K - antagonista

nieruchomości
Masa cząsteczkowa 280,32 g · mol -1
Stan fizyczny

mocno

Temperatura topnienia

179-180 ° C
wartość pK s

4.20
rozpuszczalność

bardzo uboga w wodę (12,9 mg · l –1 przy 25 ° C); rozpuszczalny w roztworach wodorotlenków alkalicznych , chloroformie i metanolu
instrukcje bezpieczeństwa
Proszę zwrócić uwagę na zwolnienie z wymogu etykietowania leków, wyrobów medycznych, kosmetyków, żywności i pasz dla zwierząt
Oznakowanie zagrożeń GHS
brak dostępnej klasyfikacji
Dane toksykologiczne

200 mg kg -1 ( LD 50 ,  szczur ,  doustnie )

O ile to możliwe i zwyczajowe, stosuje się jednostki SI . O ile nie zaznaczono inaczej, podane dane dotyczą warunków standardowych .

Fenprokumon , znany również pod nazwami handlowymi Marcumar i Falithrom , to związek chemiczny z grupy 4-hydroksykumaryn , który jest stosowany jako substancja lecznicza do hamowania plazmatycznego krzepnięcia krwi ( antykoagulacji ). Substancja czynna została opracowana przez Alfreda Wintersteina i jego zespół w 1953 roku i opatentowana przez Hoffmann-La Roche w 1955 roku .

podanie

Fenprokumon jest w kontekście długotrwałej zakrzepicy - profilaktyka lub -Rezidivprofillaxe (po terapii heparyną lub alternatywnie z nietolerancją heparyny), po wszczepieniu sztucznych zastawek serca / sztucznych przeszczepów naczyniowych ( protezy fem-pop / Y itp.), urządzenia wspomagające komorę (urządzenie wspomagające) lub stosowane w migotaniu przedsionków, aby zapobiec tworzeniu się skrzepliny i wynikającej z niej zatorowości .

Podczas fazy dostosowawczej z tabletkami (3 mg każda) przez około 5–7 dni, krew pacjenta pobierana jest co 2–3 dni, co 2–4 tygodnie, jeśli ustawienie jest stabilne, a następnie określa się następną dawkę fenprokumonu . Przy stabilnych postawach i predyspozycjach (zdolnych do tego fizycznie i psychicznie), pacjent może samodzielnie przeprowadzać regularne pomiary kontrolne i dostosowywać dawkę leku ( samokontrola krzepnięcia ) po treningu . Procedura i urządzenia pomiarowe są podobne do dobrze znanych autotestów cukru.

efekt

Antykoagulant efekt wynikający ze zmniejszenia ilości dostępnego funkcjonalne czynniki krzepnięcia II , VII , IX i X . Jako pośrednie witaminy K antagonisty warfaryna działa jak warfaryna , hamując karboksylacji tych czynników krzepnięcia, jak również białka C i białka S .

Fenprokumon działa jako konkurencyjny inhibitor enzymu reduktazy epoksydowej witaminy K, co oznacza, że ​​mniejsza ilość witaminy K w zredukowanej postaci jest dostępna jako kofaktor enzymu γ-glutamylokarboksylazy . Prowadzi to do niekarboksylowanych lub tylko częściowo karboksylowanych czynników krzepnięcia, które są nieaktywne lub aktywne tylko w ograniczonym stopniu . Efekt pojawia się dopiero po wyczerpaniu pozostałych czynników krzepnięcia (po około 48–72 godzinach). Dlatego nie jest używany w nagłych wypadkach, a tylko w dalszym przebiegu choroby. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 160 godzin (6 do 7 dni). Oprócz opóźnionego hamowania krzepnięcia może wystąpić zwiększona koagulacja, ponieważ hamowane są białka przeciwzakrzepowe C i S, które są zależne od witaminy K. Coraz częściej odchodzi się od praktyki polegającej na prowadzeniu w zasadzie terapii pomostowej heparynami drobnocząsteczkowymi lub heparyną niefrakcjonowaną podczas zabiegów chirurgicznych. Duże badania obserwacyjne, a ostatnio badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, wykazały, że mostkowanie wiąże się ze znacznie zwiększonym ryzykiem krwawienia i nie przynosi korzyści w przypadku zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.

Decydujące o działaniu stężenie i jego wahania zależy od rytmu przyjmowania, indywidualnej zdolności wchłaniania, krzywej zaniku oraz kondycji pacjenta. Okres półtrwania wchłaniania wynosi 1–12 godzin, a osiadania ( okres półtrwania w fazie eliminacji ) około 160 godzin. Ze względu na długie stałe czasowe degradacji - w stosunku do dziennego spożycia - przestrzeganie dokładnego rytmu dobowego powoduje cofnięcie się do dawki przyjmowanej z regularnych recept.

Terapię (w przypadku ostrej zakrzepicy lub zatorowości koniecznie z jednoczesnym podawaniem heparyny!) Zwykle rozpoczyna się od dawki nasycającej (np. Dwie tabletki dziennie przez trzy dni) i kontynuuje się ją w zależności od odpowiedzi. Dzienna dawka to zwykle 1/4 do 2 tabletek, średnio około 2/3 tabletek. Osoby starsze potrzebują mniejszych dawek niż osoby młodsze, kobiety nieco niższe niż mężczyźni.

Na efekt ma wpływ zawartość witaminy K w pożywieniu. Dlatego niewielka ilość pokarmów bogatych w witaminę K jest ważna dla trwałego efektu. Niemniej jednak średnio tylko około 70% wartości mieści się w zakresie terapeutycznym.

niepożądane efekty

Bardzo często (ponad 10%) są krwiaki po urazach, krwawienia z nosa lub dziąseł, a także krew w moczu, często (do 10%) występuje zapalenie wątroby, sporadycznie (poniżej 1%) krwawienie wewnętrzne występuje jako niepożądana wpływ (zwłaszcza krwawienie mózgowe - 0,5%) na.

Ponadto długotrwałe leczenie może prowadzić do zwiększonej, ale odwracalnej utraty włosów i zmniejszenia gęstości kości. Istnieje obawa, że ​​może wystąpić ciężkie krwawienie, zwłaszcza w przypadku przedawkowania i jednoczesnego wysokiego ciśnienia krwi (patrz ocena ryzyka krwawienia ).

Bardzo rzadko obserwowano wiotkie (bladoszare) przebarwienia skóry, rumieniowe zapalenie skóry lub ostrą pokrzywkę . Obserwowano pojedyncze przypadki zaburzeń węchu, a gojenie się złamań może potrwać dłużej.

W bardzo rzadkich przypadkach stwierdzono zapalenie wątroby, które doprowadziło do niewydolności wątroby i późniejszego przeszczepu; bardzo rzadko opisywano również krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej z upośledzeniem nerwów i piorunujące krwawienie skórne.

Innym rzadkim, ale przerażającym powikłaniem leczenia przeciwzakrzepowego pochodnymi kumaryny jest tak zwana martwica kumaryny , w której dochodzi do martwicy skóry, tkanki podskórnej i tkanek miękkich. Kobiety z nadwagą są szczególnie narażone na ryzyko, jeśli leczenie rozpoczyna się po wystąpieniu menopauzy (po menopauzie) i bezpośrednio po urodzeniu dziecka (po porodzie).

Anulowanie efektu

Po odstawieniu leku synteza czynników krzepnięcia niezbędnych do normalnej krzepnięcia zajmuje 10-14 dni. Czas ten można skrócić do 6–10 godzin, podając duże dawki witaminy K, aw nagłych przypadkach można szybko uzupełnić brakujące czynniki krzepnięcia, podając koncentrat czynników krzepnięcia ( PPSB ).

Przed operacją zwykle zmienia się antykoagulant ze słabo kontrolowanego fenprokumonu na lepiej kontrolowalną heparynę. Oznacza to, że heparynę można przerwać na krótko przed operacją, aby zapewnić normalną koagulację w czasie operacji. Ta terapia pomostowa z heparynami jest nazywana „pomostową” i rozpoczyna się przerwą w podawaniu fenprokumonu i regularnymi kontrolami INR (INR = International Normalized Ratio ). Gdy INR spadnie poniżej 2, należy rozpocząć nakładające się podawanie heparyn. U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, takich jak B. w przypadku obecności mechanicznej zastawki mitralnej mostkowanie wykonuje się zwykle w sposób stacjonarny.

Przeciwwskazania

Względne przeciwwskazania obejmują nadciśnienie złośliwe, oporne na terapię, retinopatię cukrzycową, bakteryjne zapalenie wsierdzia, zmiany chorobowe przewodu pokarmowego (wrzody, uchyłki, polipy, guzy, żylaki przełyku), urazy głowy, tętniaki śródmózgowe, poważne operacje w ostatnich dwóch tygodniach lub planowane w przeszłości operacje dwa tygodnie, nadchodzące dwa tygodnie, ciąża i alkoholizm.

Interakcje

Pacjenci z fenprokumonem powinni powstrzymać się od samoleczenia, zwłaszcza leków przeciwbólowych (przeciwbólowych); spożycie kwasu acetylosalicylowego jest krytyczne ze względu na jego działanie hamujące agregację płytek krwi .

Możliwe kombinacje z fenprokumonem:

Obszar terapeutyczny

Ogólnie dawkę fenprokumonu określają wartości krzepnięcia (stara: wartość szybka ; nowa: międzynarodowy współczynnik znormalizowany INR). Terapeutyczna wartość INR wynosi od 2,0 do 3,5 w zależności od wskazania; jeśli INR spadnie poniżej docelowego zakresu, zwiększa się ryzyko zakrzepicy lub zatorowości; jeśli INR wzrośnie powyżej tych wartości, zwiększa się ryzyko krwawienia (od ok. ryzyko krwawienia rośnie dość szybko).

Pacjenci, którzy wymagają stałego leczenia przeciwzakrzepowego, mogą nauczyć się samodzielnego pomiaru INR i samodzielnego dawkowania fenprokumonu (samokontrola krzepnięcia ). Koszty za to (urządzenie, paski testowe, szkolenie w specjalnych ośrodkach) są zwykle pokrywane przez kasy chorych. Należy zauważyć, że zmiana dawki tabletki wpłynie na INR dopiero po kilku dniach. Mechanizm działania i mechanizm efektów ubocznych patrz: Kumaryny .

Stereoizomeria

Fenprokumon zawiera stereocentrum, enancjomery ( R ) - i ( S ) - są wzajemnie przekształcane przez równowagę keto-enolową . Wszystkie dostępne w handlu preparaty zawierają lek w postaci racematu .

Nazwy handlowe

Monopreparaty : Falithrom (D), Marcoumar (A, CH), Marcumar (D), Marcuphen (D), Phenpro (D), Phenprogamma (D) i generyczny (D, A).

literatura

  • Jörg Braun: Krew, produkty krwiopochodne i zaburzenia krzepnięcia. W: Jörg Braun, Roland Preuss (red.): Clinic Guide Intensive Care Medicine. 9. edycja. Elsevier, Monachium 2016, ISBN 978-3-437-23763-8 , s. 539-579, tutaj: s. 558 i nast . ( Phenprocoumon, Warfarin ).

linki internetowe

Indywidualne dowody

  1. ^ The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals , 14. wydanie (Merck & Co., Inc.), Whitehouse Station, NJ, USA, 2006; Str. 1253, ISBN 978-0-911910-00-1 .
  2. ↑ a b c Wejście na Phenprocoumon. W: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, dostęp 23 lipca 2019.
  3. ↑ a b Wpis na temat fenprokumonu w bazie danych ChemIDplus Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych (NLM)
  4. ↑ Substancja ta albo nie została jeszcze sklasyfikowana pod względem jej niebezpieczeństwa, albo nie znaleziono jeszcze wiarygodnego i możliwego do cytowania źródła.
  5. ↑ Jörg Braun: Krew, produkty krwiopochodne i zaburzenia krzepnięcia. W: Jörg Braun, Roland Preuss (red.): Clinic Guide Intensive Care Medicine. 9. edycja. Elsevier, Monachium 2016, ISBN 978-3-437-23763-8 , s. 539-579, tutaj: s. 559.
  6. ↑ a b c d e f g Fachinfo Marcumar (PDF; 84 kB) Pobrano 9 lutego 2013 r.
  7. ↑ Jörg Braun (2016), s. 558.
  8. ↑ Jack Ansell, Jack Hirsh, Leon Poller, Henry Bussey, Alan Jacobson, Elaine Hylek: Farmakologia i zarządzanie antagonistami witaminy K: Siódma konferencja ACCP na temat terapii przeciwzakrzepowej i trombolitycznej . W: Chest . taśma 126 , 3 supl, wrzesień 2004, s. 204S - 233S , doi : 10.1378 / chest.126.3_suppl.204S , PMID 15383473 ( online ).
  9. ↑ a b c d Björn Lemmer , Georges Fülgraff : Farmakoterapia, farmakologia kliniczna: z 192 tabelami. [podręcznik o tematyce przekrojowej] . 14., poprawione. i zaktualizowane wydanie. Springer, Heidelberg 2010, ISBN 978-3-642-10540-1 .
  10. ↑ „[…] ale również czynniki przeciwzakrzepowe (białka C i S) są hamowane” Marlies Michl, Hematology BASICS, wydanie 3.
  11. ↑ James D. Douketis, Alex C. Spyropoulos, Scott Kaatz, Richard C. Becker, Joseph A. Caprini, Andrew S. Dunn, David A. Garcia, Alan Jacobson, Amir K. Jaffer, David F. Kong, Sam Schulman, Alexander GG Turpie, Vic Hasselblad, Thomas L. Ortel, BRIDGE Investigators: okołooperacyjna pomostowa antykoagulacja u pacjentów z migotaniem przedsionków . W: The New England Journal of Medicine . 22 czerwca 2015 r., Doi : 10.1056 / NEJMoa1501035 , PMID 26095867 .
  12. ↑ G. Schulz: O hamowaniu krzepnięcia krwi przez fenprokumon . (PDF; 115 kB) Artykuł seminaryjny.
  13. ↑ Zawartość witaminy K w żywności . Źródło 9 lutego 2013 r.
  14. ^ S. Nöldeke i wsp .: Martwica kumaryny: patofizjologia, klinika i terapia. W: Gefäßchirurgie , wydanie 6, 2001, s. 129–135, doi: 10.1007 / s007720100143 .
  15. ↑ Michael Korenkov: Pacjenci chirurgii ogólnej w gabinecie lekarza rodzinnego . Springer Berlin Heidelberg, City 2015, ISBN 978-3-662-47906-3 .
  16. ↑ Phenprocoumon „ratiopharm” 3 mg tabletki Informacje dla profesjonalistów (PDF; 70 kB) Dostęp 27 maja 2013 r.
  17. ↑ Czerwona lista online, stan na sierpień 2009 r.
  18. ↑ Swiss Medicines Compendium , stan na sierpień 2009.
  19. ↑ AGES-PharmMed, stan na sierpień 2009.