Farmakogenetyka
W farmakogenetyka zajmuje się wpływem różnych genetycznego pacjentów z wpływem narkotyków . Pozwala przewidywać specyficzne dla danego przypadku działanie leku, co umożliwia dawkowanie lepiej dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta i pomaga uniknąć względnego przedawkowania . Celem badań jest szerokie zbadanie zmienności genetycznej skutków leków w celu wykorzystania tej wiedzy do opracowywania leków i indywidualizacji farmakoterapii .
Podstawy
Żywe istoty metabolizują obce substancje za pomocą złożonych układów enzymatycznych . Różnią się one w zależności od osoby, ponieważ geny, z których pochodzą, występują w różnych, nieco lub bardzo różnych wariantach ( polimorfizmy ). Skutkuje to przewidywalnym ograniczeniem aktywności, aż do całkowitej niewydolności u homozygotycznych nosicieli odpowiednich genów.
Szczególnie wpływowe i znacznie trudniejsze do oceny są polimorfizmy białek transportowych i struktur docelowych leków, takich jak receptory lub cząsteczki wewnątrzkomórkowe służące do przekazywania sygnałów i regulacji genów .
fabuła
Pierwsza obserwacja genetycznie uzasadnionej różnicy w działaniu leku pochodzi z lat pięćdziesiątych XX wieku i obawy dotyczące sukcynylocholiny zwiotczającej mięśnie związanej ze znieczuleniem : W rzadkich przypadkach (1: 3500 u osób o białej karnacji) czas trwania paraliżu mięśni wywołanego przez sukcynylocholinę jest znacznie wydłużony, ponieważ enzym pseudocholinesteraza niezbędny do rozkładu leku jest zmniejszony.
Termin farmakogenetyka został wymyślony w 1959 roku przez Friedricha Vogela ; Arno Motulsky był jednym ze współzałożycieli tematu .
stan badań
Farmakokinetyka
Różnice w farmakokinetyce leku skutkują różnymi stężeniami leków i ich metabolitów we krwi oraz w tkankach docelowych. Rozróżnia się tu tak zwane reakcje fazy I i fazy II . Reakcje fazy I zawierają niewielkie modyfikacje cząsteczek ( reakcje utleniania i redukcji ), które w reakcjach fazy II są uzupełniane przez koniugacje z rozpuszczalnymi w wodzie resztami kwasowymi, dzięki czemu leki stają się dostępne dla nerek. W reakcjach fazy I w większości pośredniczy rodzina enzymów cytochromu P450 (CYP); pięć z nich samodzielnie (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP1A2) już wdraża większość leków wątrobowych. Znane są warianty genów CYP2D6 i CYP2C19, które uniemożliwiają ich syntezę . W przypadku CYP2C9 aktywność może być znacznie obniżona. CYP2D6 jest mniej więcej częścią co czwartego leku metabolizowanego, w tym wielu leków przeciwdepresyjnych , przeciwpsychotycznych , beta-adrenoceptorów - antagonistów , leków przeciwarytmicznych , przeciwkaszlowych i przeciwwymiotnych . Niedobór genetyczny prowadzi do znacznie wolniejszej eliminacji z organizmu, co prowadzi do względnego przedawkowania z odpowiednio zwiększonymi działaniami niepożądanymi . W przypadku CYP2D6 bardzo rzadko występuje również silnie zwiększona aktywność z powodu duplikacji genów na chromosomie 22 , w wyniku czego substraty CYP2D6 są usuwane niezwykle szybko u nosicieli homozygotycznych (ultraszybki metabolizator, UM). Znacznie bardziej powszechne są jednak nosiciele heterozygotyczni (około 40% białej populacji, średnio metabolizujący, pośredni metabolizujący, IM) i nosiciele dwóch aktywnych alleli CYP2D6 (około 50%, normalni metabolizujący, intensywnie metabolizujący, EM).
| Ważne enzymy w metabolizmie leków lub substancji obcych z dziedzicznym polimorfizmem | |||
|---|---|---|---|
| enzym | Znaczenie funkcjonalne | Częstość występowania homozygotycznych wariantów genetycznych * | Znaczenie a. dla następujących leków |
| Faza I. | |||
| Cytochrom P450 (CYP) 1A2 | wysoka indukowalność | 46% | Klozapina , imipramina , kofeina , lidokaina , paracetamol , teofilina |
| CYP2A6 | zmniejszona aktywność | 1% | Fadrazole , Halothane , Losigamon , Nikotyna , Tegafur |
| CYP2B6 | zmniejszona aktywność | 2% | Bupropion , propofol |
| CYP2C8 | zmniejszona aktywność | 1,7% | Karbamazepina , ceriwastatyna , paklitaksel , pioglitazon , rozyglitazon , tolbutamid , werapamil , warfaryna |
| CYP2C9 | zmniejszona aktywność | 1–3% | Celekoksyb , klopidogrel , diklofenak , fluwastatyna , glibenklamid , ibuprofen , lornoksykam , losartan , fenprokumon , fenytoina , piroksykam , sildenafil , tenoksykam , tolbutamid , torasemid , warfaryna |
| CYP2C19 | brak aktywności | 3% | Diazepam , Lansoprazol , Omeprazol , Pantoprazol , Proguanil , Propranolol , Rabeprazol |
| CYP2D6 | brak aktywności / wyjątkowo wysoka aktywność z powodu duplikacji genów | 7% / 2–3% | Ajmalina , Amitryptylina , Karwedilol , Kodeina , Flekainid , Fluoksetyna , Galantamina , Haloperidol , Metoprolol , Meksyletyna , Ondansetron , Propafenon , Tamoksyfen , Tymolol , Tropisetron |
| CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7 | Zmniejszona ekspresja aktywności CYP3A7 u dorosłych | kilka mutacji, niektóre z nich rzadkie | Chinidyna , Cyklosporyna A , Kortyzol , Dapson , Diltiazem , Erytromycyna , Lidokaina, Midazolam , Nifedypina , Paklitaksel, Sildenafil , Symwastatyna , Takrolimus , Triazolam , Werapamil , Zolpidem |
| Zależna od flawiny monooksygenaza 3 (FMO3) | zmniejszona aktywność | 9% | Perazyna , Sulindak , Albendazol , benzydaminy |
| Butyrylocholinesteraza (BCHE) | zmniejszona aktywność | 0,03% | Sukcynylocholina |
| Dehydrogenaza dihydropirymidynowa (DPYD) | zmniejszona aktywność | <1% | 5-fluorouracyl |
| etap II | |||
| Arylamino-N-acetylotransferaza 2 (NAT2) | wolne acetylatory | 55% | Izoniazyd , hydralazyna , dapson, sulfonamidy , prokainamid |
| Glukuronozylotransferaza difosforanu urydyny 1A1 (UGT1A1) | zmniejszona aktywność | 10,9% | Irynotekan |
| Glutation-S-Transferaza M1 (GSTM1) | brak aktywności | 55% | Skłonność do raka pęcherza moczowego |
| Katecholo-O-metylotransferaza (COMT) | zmniejszona aktywność | 25% | Estrogeny , L-dopa , a-metylodopa , amfetamina |
| S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) | brak aktywności | 0,3% | Azatiopryna , 6-merkaptopuryna |
* Częstość na podstawie homozygotycznego genotypu wśród rasy białej. Tabela według Kirchheinera, 2003.
Farmakodynamika
Na farmakodynamikę wpływają różnice w strukturach docelowych leków, takich jak receptory lub cząsteczki transdukcji sygnału, działanie i tolerancja leków mogą być różne. Β 2 -adrenergicznego , na przykład (regulacja napięcia naczyń i rozszerzenie oskrzeli ) mogą dwie mutacje punktowe - Arg16Gly i Gln27Glu - posiada wpływ P2-sympatykomimetykiem efekt
| Geny polimorficzne, które wpływają na działanie leku na receptor lub na strukturę docelową | |||
|---|---|---|---|
| gen | przykład | Wpływ kliniczny | |
| β 2- adrenoceptor (ADRB2) | Albuterol , izoproterenol | Różne rozszerzenia oskrzeli w niektórych allelach, tachyfilaksja, desensytyzacja zależna od agonisty i efekt w zależności od genotypu | |
| Transporter dopaminy (DAT1) | L-dopa | Występowanie psychozy lub dyskinezy | |
| 5-lipoksygenaza (ALOX5) | Zileuton | Brak aktywności przeciwastmatycznej u nosicieli wariantu promotora z powtórzeniami tandemowymi | |
| Apolipoproteina E (APOE) | Tacrine | Skuteczny tylko u pacjentów z chorobą Alzheimera z ujemnym wynikiem ApoE4 | |
| O-6-metyloguanino-DNAMetylotransferaza (MGMT) | Środki alkilujące | Metylacja promotora i korzystne wyniki terapeutyczne u pacjentów z glejakami | |
| Zależny od napięcia kanał potasowy typu 2 (KCNE2) | Sulfametoksazol , prokainamid, oksatomid | polekowy zespół wydłużonego odstępu QT u nosicieli wariantu | |
| Glikoproteina IIIa (ITGB3) | Inhibitory agregacji płytek ( ASA , abciximab ) | Mniej skuteczny w nośnikach PLA2 | |
| Białko przenoszące estry cholesterylu (CETP) | Prawastatyna | Spowolniony rozwój miażdżycy tętnic wieńcowych tylko u nosicieli B1B1 | |
| α-adducyna (ADD1) | Hydrochlorotiazyd (HCT) | Przy zmniejszonym stężeniu chlorku sodu i terapii HCT większy spadek ciśnienia krwi u nosicieli 460Gly / Trp | |
| Enzym konwertujący angiotensynę (ACE) | Enalaprilat | Trwalsza i silniejsza skuteczność u nosicieli genotypu Ins / Ins | |
Tabela według Kirchheinera, 2003.
Zastosowanie kliniczne
Diagnoza
Diagnostyka farmakogenetyczna zapewnia niezależnie od wieku możliwość przed rozpoczęciem terapii wyjaśnienia, który lek, indywidualne cechy metabolizmu indywidualnego pacjenta, są najbardziej odpowiednie w jakiej dawce. Poszukiwanie odpowiedniego leku można znacznie skrócić, a ryzyko nieprzyjemnych incydentów można znacznie zmniejszyć. Jednak genotypowanie jest obecnie przydatne tylko w terapiach lekami o wąskim zakresie terapeutycznym lub z ryzykiem poważnych działań niepożądanych, o których wiadomo, że są uwarunkowane genetycznie. Dotyczy to na przykład trastuzumabu , swoistego przeciwciała przeciwko receptorom Her-2. Stosuje się to w leczeniu raka piersi tylko u trzeciej pacjentki, u której wykryto nadekspresję receptorów Her-2 w tkance guza.
Jednak w ciągu 50 lat badań farmakogenetycznych nowe odkrycia znalazły zastosowanie w praktyce klinicznej tylko w nielicznych przypadkach, w których wyjaśnienie okazało się wystarczająco istotne dla planowania terapii oraz w badaniach klinicznych z akceptowalnym stosunkiem kosztów do korzyści, które faktycznie doprowadziły do znacznej poprawy jakości życia. i wskaźniki przeżycia pacjentów.
terapia
Zalecenia dotyczące dostosowania terapii można sformułować w postaci zaleceń dawkowania i algorytmów leczenia . Różnice w farmakokinetyce, które powodują wolniejszą lub przyspieszoną degradację, można zwykle skompensować po prostu zwiększając lub zmniejszając dawkę lub zmieniając interwał przyjmowania zgodnie z obliczonym poziomem w osoczu krwi. Staje się trudniejsze, gdy trzeba wziąć pod uwagę kilka układów enzymatycznych, których nie można wiarygodnie oszacować jako całości. Z drugiej strony w odniesieniu do zmiennych genetycznych struktur docelowych wyprowadzenie zaleceń terapeutycznych jest zasadniczo trudne, ponieważ w większości przypadków możliwe jest jedynie określenie prawdopodobieństwa zmiany odpowiedzi na podanie leku. Wystarczająco wiarygodne przewidywanie jest możliwe, jeśli działanie leku jest związane z obecnością jednego wariantu, jak ma to miejsce w przypadku trastuzumabu. Jednak w większości przypadków to nie tylko różne geny decydują o powodzeniu terapii lekowej, ale także inne czynniki, takie jak specyfika choroby, indywidualne cechy pacjenta (wiek, płeć, funkcje organizmu).
literatura
- Julia Kirchheiner: Zalecenia farmakogenetyczne dotyczące terapii lekowej . Rozprawa habilitacyjna z farmakologii klinicznej, 2004, Charité Berlin
- I. Shamovsky, L. Ripa et al.: Wyjaśnienie głównych cech zależności struktura-genotoksyczność amin aromatycznych na podstawie teoretycznych badań ich szlaków aktywacji w CYP1A2. W: Journal of the American Chemical Society. Tom 133, numer 40, październik 2011, ss. 16168-16185, doi: 10.1021 / ja206427u . PMID 21894985 , ISSN 1520-5126 .
linki internetowe
- Linde Peters: Farmakogenetyka.
- Baza wiedzy farmakogenomicznej - obszerne gromadzenie danych na temat wpływu zmienności genetycznej ludzi na skuteczność leków (= genetyczne determinanty odpowiedzi na terapię)
Indywidualne dowody
- ↑ F. Vogel: Współczesne problemy genetyki człowieka. W: Ergeb Inn Med Kinderheilk. 12, 1959, strony 52-125.
- ^ Profesor Arno Motulsky, laureat Medalu Honorowego GfH . Niemieckie Towarzystwo Genetyki Człowieka